Морфофункциональная характеристика миокарда при экспериментальной патологии и коррекции препаратами метаболического типа действия 03. 00. 25. гистология, цитология, клеточная биология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология



страница1/3
Дата06.05.2016
Размер0.5 Mb.
  1   2   3
На правах рукописи

Герасимова Наталья Геннадьевна



МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИОКАРДА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И КОРРЕКЦИИ ПРЕПАРАТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

03.00.25. – гистология, цитология, клеточная биология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саранск 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (г.Саранск) и Российском университете дружбы народов (г.Москва)


Научные консультанты: Доктор биологических наук, профессор

Кругляков Павел Павлович

Доктор биологических наук, профессор



Балашов Владимир Павлович
Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Павлович Евгений Ростиславович

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Сернов Лев Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор



Ямщиков Николай Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «25» апреля 2008г.

на заседании диссертационного совета Д 212. 117.01 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» по адресу: 430032, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» по адресу: 430032, Республика Мордовия, г.Саранск, ул. Большевистская, 68.
Автореферат разослан «___»_____________2008г.

Ученый секретарь диссертационного

совета профессор В.П. Балашов

1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие в связи с сохранением высоких показателей заболеваемости ишемической болезнью сердца во всем мире поддерживается интерес к изучению патогенеза повреждения миокарда (Драпкина О. М. и др., 2000; Арзамасцев А.П. и др., 2003; Сапрунова В.Б., 2003; Голиков П.П., 2004; Марков Х.М., 2005; Мартынов А.И. и др., 2005; Благонравов М.Л., 2007; Barton C.H., 2001; Bian K., Murad F., 2003). Учитывая, что последствия ишемии определяются не только гемодинамическими изменениями, но и тканевыми повреждениями, в современной клинической практике все большее значение придают миокардиальной цитопротекции (Голиков А.П., 2003; Лукьянова Л.Д , 2004; Смирнов Л.Д., 2005; Лапша В.И. и др., 2005).

Особое внимание в настоящее время уделяется изучению морфофункциональных изменений тканевых, клеточных и субклеточных компонентов миокарда, осуществляющих структурно-метаболические, адаптационные и регенераторные процессы в сердце, а также обеспечивающие эффективное функционирование сердечно-сосудистой системы (Непомнящих Л.М., 1991; Евсевьева М.Е., 2000; Павлович Е.Р., 2001). Одним из важных направлений исследования морфофункциональной организации сердца явилось открытие комплекса сигнальных молекул, обеспечивающих тригеррные функции органов и систем организма, одной из них является оксид азота (Bian K. et al., 2003). Эндогенный оксид азота проявляет свойства вазодилятатора (Ванин А.Ф., 1998). Именно нарушение продукции эндотелиальными клетками оксида азота рассматривается как один из факторов в патогенезе ишемических и стрессорных повреждений миокарда, приводящих к дисфункции сосудистого эндотелия (Марков Х.М., 2005).

Большое значение при изучении морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы и компенсаторных реакций в условиях патологии имеют исследования влияния целого ряда лекарственных средств на восстановление структурно-метаболических параметров и поддержание эффективной деятельности сердца (Северина И.С., 2002; Голиков П.П., 2004; Сернов Л.Н и соавт., 2004; Ismailoglu U.B. et. al., 2001). В распоряжении клиницистов имеется большой арсенал лекарственных средств, позволяющий достаточно успешно бороться с последствиями стрессорного и ишемического повреждения миокарда. Однако механизм действия большинства препаратов основан на снижении потребности миокарда в кислороде, что, как правило, достигается угнетением его сократимости и может способствовать развитию сердечной недостаточности. Что касается современных стресспротекторов (седативные препараты, транквилизаторы, β-адреноблокаторы и др.), то по своей природе они являются средствами дезадаптационной природы: снижают остроту восприятия ситуации, угнетают психо-моторные функции организма, уменьшают реактивность сердечно-сосудистой и других систем организма. В связи с этим большой интерес представляет появившаяся в последнее время группа лекарственных средств, получившая название «препараты метаболического типа действия». К ним относят такие средства как димефосфон, мексидол, креатинфосфат, кудесан и другие. Они обладают широким спектром биологической активности, в том числе проявляют кардиотропные свойства (Меерсон Ф.З. и соавт., 1989; Ончинников В.Д., 1989; Сернов Л.Н., Гацура В.В., 1989; Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д., 1996; Рябинин ВА. и соавт., 1996). Однако реализуются ли эти кардиотропные свойства на морфологическом уровне, а также имеются ли у них другие фармакодинамические аспекты на сегодняшний день остается достаточно серьезной неисследованной проблемой медицины. Учитывая актуальность проблемы и необходимость ее дальнейшего изучения, нами было предпринято данное исследование.
Цель работы: изучение морфофункциональных изменений миокарда при экспериментальной патологии (стрессорном и ишемическом повреждении миокарда) и анализ возможностей коррегирующего влияния препаратов метаболического типа действия на структурную организацию мышечных и сосудистых компонентов сердца
Задачи исследования.

1. Изучить изменения морфологии миокарда и нарушения функции левого желудочка мышей при различной экспериментальной патологии (стрессорном и ишемическом повреждении миокарда)

2. Исследовать особенности ультраструктурных изменений сердечной мышечной ткани и сосудов микроциркуляторного русла при экспериментальной терапии мексидолом, неотоном и димефосфоном в условиях хронического иммобилизационного стресса.

3. Изучить фармакотоксикологические свойства мексидола, неотона и димефосфона при длительном применении в условиях хронического стресса.

4. Изучить кардиопротекторное действие мексидола, неотона и димефосфона при экспериментальном ишемическом повреждении миокарда.

5. Оценить участие ферментов семейства NO-синтаз и их морфофункциональные проявления, а также медиаторов симпатоадреналовой системы в реализации стрессорного повреждения миокарда.

6. Оценить влияние препаратов метаболического типа действия на состояние NO-синтазной системы и на участие симпатоадреналовой системы в реализации их стресс-протекторного эффекта.
Научная новизна.
В результате проведенных исследований впервые установлено, что при длительном применении препаратов метаболического типа действия в условиях хронического стресса наблюдаются компенсаторно-адаптационные изменения ультраструктуры кардиомиоцитов, ведущие к поддержанию эффективности морфофункционального состояния миокарда. Установлено, что применение неотона, мексидола, димефосфона в условиях хронического стресса, умеренно коррегирует стрессорные изменения ультраструктуры миокарда, уменьшая зоны пересокращения миофибрилл, их деструкцию, участки внутриклеточного и интерстициального отека и количество измененных митохондрий с конденсированным матриксом, спазмированных сосудов.

Изучено кардиопротекторное действие мексидола, неотона и димефосфона при экспериментальном ишемическом и стрессорном повреждении миокарда. Выявлено, что выраженность противоишемического эффекта всех изучаемых препаратов примерно равнозначна. Установлено, что изучаемые препараты не оказывают влияния на смертность подопытных животных в условиях хронического экспериментального стресса и являются безопасными при длительном применении.

Препараты неотон, мексидол, димефосфон способны коррегировать стрессорные повреждения миокарда, влияя на экспрессию конститутивной эндотелиальной изоформы NO-синтазы в эндотелии кровеносных сосудов, что компенсирует эндотелиальную дисфункцию в условиях хронического стресса, и индуцибельной изоформы в кардиомиоцитах что, приводит к снижению токсического эффекта оксида азота. Выявлено, что неотон, мексидол и димефосфон коррегируют содержание оксида азота в миокарде мышей в условиях хронического иммобилизационного стресса.

Показано, что неотон, мексидол способны предотвращать стрессорные повреждения миокарда, влияя на концентрацию медиаторов симпатоадреналовой системы.


Научно-практическая значимость и внедрение

результатов исследования.
Полученные результаты подтверждают целесообразность использования данной модели стресса для изучения хронической токсичности кардиотропных средств при их доклинических испытаниях и изучения влияния препаратов метаболического типа на коррекцию стрессорных изменений в миокарде. Полученные данные о морфологических изменениях миокарда на фоне хронического иммобилизационного стресса и участии в этом процессе NO-синтазной системы должны учитываться в клинике ишемических и стрессорных поражений сердца, а также при изучении молекулярных основ компенсаторно-приспособительных процессов в эксперименте. Полученные результаты углубляют знания о механизмах кардиопротекторных эффектов препаратов метаболического типа действия (неотона, мексидола, димефосфона). По материалам диссертации получено удостоверение на рационализаторское предложение (2007г). Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры цитологии, гистологии и эмбриологии с курсом медицинской биологии Мордовского государственного университета, кафедры фармакологии и служат обоснованием для продолжения исследования кардиотропных эффектов препаратов метаболического типа действия в условиях стресса.


Положения, выносимые на защиту
1. Длительное применение препаратов метаболического типа действия в условиях хронического стресса не сопровождается негативными изменениями морфофункционального состояния миокарда. Изменения микроскопических и субмикроскопических структур миокарда можно рассматривать как компенсаторно-адаптационные, ведущие к поддержанию эффективности морфофункционального состояния миокарда.

2. Неотон, димефосфон и мексидол способны эффективно ограничивать альтеративные процессы в миокарде при моделировании экспериментального инфаркта. Выраженность противоишемического эффекта всех препаратов примерно равнозначна и соответствует эффекту пропранолола.



3. Препараты метаболического типа действия способны коррегировать стрессорные повреждения миокарда на уровне NO-синтазной и симпатоадреналовой систем.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены: на IV научной конференции молодых ученых МГУ им. Н.П. Огарева (Саранск, 1999); научной конференции МГУ им. Н.П. Огарева «Клинико-экспериментальные аспекты современной медицины» (Саранск, 1999); межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Пенза, 2000); на Всероссийской научно-практической конференции "Экология, здоровье и природопользование" (Саратов, 2000); на III международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2002); на I Всероссийского конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); на научной конференции МГУ им. Н.П. Огарева «ХХХI Огаревские чтения» (Саранск, 2003); на II Всероссийского конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003); на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 2004); на научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2005); 4-й Всероссийской научной конференции «Бабухинские чтения в Орле» (Орел, 2005); на Все­российской науч­но-практической конференции, по­священной памяти Я.В.Костина «Об­щество, здоровье, лекарство» (Са­ранск, 2005); IV на­циональной науч­но-практической конференции «Ак­тивные формы ки­слорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смо­ленск, 2005); на 2-ой Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы здоровья и среды обитания современного человека» (Ульяновск, 2005); на 11 научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, 2006); на V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006); на научно-практической международной конференции «Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии» (Белгород, 2006); на VII международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); на XXXV научной конференции «Огаревские чтения» медицинского факультета Мордовского госуниверситета «медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2006); на 6-й Всероссийской научной конференции, «Ретиноиды (Орел, 2007); на конференции, посвященной 70-летию Тверской государственной медицинской академии к 100-летию со дня рождения основателя кафедры анатомии человека, профессора И.С. Кудрина (Санкт-Петербург, 2006); на ХII международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2007); 5-ой национальной научно-практической конференции с международным участием "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2007); ХII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им Н.П. Огарева (Саранск, 2007).

Публикации
По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из них 10 статей, в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК и 1 монография, получено удостоверение на рационализаторское предложение (2007г).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 215 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 297 источников (174 отечественных авторов; 123 - зарубежных авторов). Работа включает таблиц, иллюстрирована рисунками (49 микрофотографий и 15 таблиц).

2. Материал и методы исследования

Характеристика подопытных животных

Эксперименты проводили на различных лабораторных половозрелых животных обоего пола, краткие сведения о которых представлены в табл. 1. Лабораторные животные находились в боксированных помещениях на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской Конвенции по защите животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводились под наркозом. Для анестезии использованы эфирный наркоз, тиопенталовый наркоз (35 мг/кг, внутрибрюшинно), уретан (800 мг/кг внутрибрюшинно).



Таблица 1.
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница