Клиника и терапия биполярной депрессии



страница1/4
Дата22.04.2016
Размер0.53 Mb.
  1   2   3   4
С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова


КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ

БИПОЛЯРНОЙ ДЕПРЕССИИ

Москва 2009

___________________________________________________________________________

Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ушкалова А.В.

Клиника и терапия биполярной депрессии / С.Н. Мосолов С.Н., Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова.— М.: АМА-ПРЕСС, 2009 - 48 с.

ISBN 978-5-99D17D4-4-5 © Мосолов С.Н., 2009 © ООО «АМА-ПРЕСС», 2009


Обоснованность диагностического разделения депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) и рекуррентного депрессивного расстройства подтверждена многочисленными исследованиями — не только клинически­ми, но и биологическими. С клинической точки зрения, такое разделение имеет колоссальное значение для выбора тера­певтической тактики, так как для пациентов, перенесших хотя бы один маниакальный эпизод, терапия последующих де­прессивных состояний должна проводиться с учетом суще­ствующего риска развития очередной мании.

Между тем именно дифференциальный диагноз биполяр­ной депрессии (БД) и рекуррентного депрессивного рас­стройства зачастую представляет наибольшую сложность. Многолетнее наблюдение, проведенное в США, показало, что почти у 50% молодых пациентов с диагнозом «рекуррент­ная депрессия» в последующем выявляется биполярный тип течения аффективного расстройства, т.е. они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании (Grunze с соавт., 2002). Такое течение заболевания H.Akiskal (1999) определил как «ложное униполярное расстройство», включив его в биполяр­ный спектр. По данным H.Akiskal, у 10,7-27,4% больных, пе­ренесших два или несколько эпизодов депрессии, ошибочно диагностируется рекуррентное депрессивное расстройство, в то время как на самом деле эти эпизоды являются началь­ным этапом БАР.

По мнению G.S. Sachs (2004), такие ошибки связаны, пре­жде всего, с несовершенством современных систем диа­гностики, которые не учитывают особенностей клинической симптоматики. Так, депрессивный эпизод, с которого де­бютирует БАР приблизительно у половины пациентов, дает основание для диагностики униполярного расстройства на­строения до тех пор, пока не разовьется первое маниакаль­ное или гипоманиакальное состояние. Кроме того, в соответ­ствии с МКБ-10 диагноз БАР ставится при наличии в течении заболевания хотя бы одного маниакального или смешанного эпизода и депрессивного эпизода, а БАР-II включено лишь в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами. Не указываются даже диагностические критерии БАР-II, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения этого типа БАР определяют его как самостоятельное заболе­вание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-1 (Coryell W. с соавт, 1995). В Американских диагностических критериях (DSM-IV) закреплена дифференцировка на БАР I типа и II типа. При этом для диагностики БАР-1 необходи­мо наличие хотя бы одного эпизода развернутой мании или смешанного состояния и депрессии, а БАР-И предполагает наличие хотя бы одного развернутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развернутой мании или смешанного состояния).

При диагностике аффективного эпизода современные операциональные критерии не учитывают особенностей клинической симптоматики, а критерии аффективных рас­стройств не принимают во внимание такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение бо­лезни. Большая достоверность диагностики может быть до­стигнута введением информации, собранной по различным направлениям, которые обычно используются для уточнения психиатрического диагноза. Это может быть достигнуто при использовании предложенного G.Sachs (2004) индекса бипо-лярности (см. Приложения — Индекс биполярности), который позволяет оценить в баллах (от 0 до 20) наличие у пациента пяти наиболее характерных для БАР признаков: 1) характери­стика эпизода; 2) возраст манифестации; 3) течение болезни; 4) эффект терапии; 5) наследственность.

Представленная ниже теоретическая модель случая будет оцениваться максимальной суммой баллов по индексу бипо­лярности, равной 100, когда каждый из признаков в макси­мальной степени соответствует БАР (табл. 1).
Таблица 1. Пример диагностики БАР по индексу биполярности


Характеристика эпизода

20 баллов

Документированный эпизод острой мании или смешанного состояния с отчетливой эйфорией, идеями ве­личия или экспансивностью, не связанные с наличием соматического заболевания или другими вторичными этиологическими причинами.

Возраст манифестации

20 баллов

Возраст 15-19 лет

Течение болезни

20 баллов

Повторные маниакальные эпизоды разделенные периодами полного выздоровления

Эффект терапии

20 баллов

Полное выздоровление в течение 4 недель терапии нормотимически-ми препаратами

Наследственность

20 баллов

Хотя бы у одного родственника пер­вой линии диагностировано БАР

Такая оценочная система переводит понятие биполярности из категориальной плоскости в континуальную, что в большей степени удовлетворяет потребностям клинической практики и позволяет улучшить качество диагностики БАР.

Современные широкомасштабные международные ис­следования постоянно предоставляют убедительные доказа­тельства в пользу концепции широкого спектра биполярных расстройств. Считается, что такая концепция расширяет тер­риторию расстройств биполярного спектра до 50% от всех расстройств настроения (Akiskal H.S. и соавт., 1988; Cassano G.B. и соавт., 1992; Benazzi R, 1997; Hantouche E.G. и соавт., 1998 и др.), вопреки существующим представлениям о том, что распространенность большой депрессии и дистимии со­ставляет не менее 80% в ряду этих заболеваний.

К расстройствам биполярного спектра относят погра­ничное БАР-И, аффективный темперамент (гипертимиче-ский, дистимический, циклотимический, раздражительный), БАР-Ш (циклотимия), БАР-IV, БАР-V и БАР-VI, включающие па­циентов с наследственной отягощенностью БАР, униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертим-ной депрессией и пр. (Akiskal H.S. с соавт., 1999). Очевидно, что частота встречаемости БАР достаточно высока и выявле­ние данной патологии требует прицельного внимания врачей. Учитывая сказанное, скрининг на выявление БАР должен про­водиться у всех пациентов с депрессией.

Для скрининга больных БАР используют различные шка­лы и опросники. Опросник нарушений настроения (Mood Disorder Questionnaire - MDQ) позволяет выявить симптомы мании или гипомании, диагностическая шкала биполярного спектра (Bipolar Spectrum Diagnostic Scale - BSDS) - наиболее тонкие признаки БАР-И (Vieta E., 2006), индекс биполярности (Sachs G., 2004) - оценить «степень биполярности» у каждого конкретного пациента.

По данным J.D. Lish и соавт. (1994), 73% пациентов с БАР первоначально ставится ошибочный диагноз, и в дальнейшем правильный диагноз устанавливается лишь спустя в среднем 8 лет после обследования тремя разными врачами; 59% па­циентов переживают первый эпизод в детстве или подростковом возрасте, при этом более половины из них не полу­чают лечения в течение последующих пяти и более лет. 15% больных БАР совершают суицид (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990). Женщины, заболевшие в возрасте 25 лет, в отсутствие адекватного лечения в среднем могут потерять 5 лет жизни, 12 лет нормального здоровья и 14 лет нормального социаль­ного функционирования (Medical Practice Project, 1979). Часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностирует­ся как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная за­висимость, но чаще всего — как рекуррентная депрессия. У 5-20% больных первоначально поставленный диагноз рекур­рентной депрессии впоследствии меняется на диагноз БАР (Bebbington P. и соавт., 1995). Особенно это характерно для БАР-И, протекающего без развернутых маниакальных эпизо­дов. В исследовании 600 больных БАР выяснилось, что у 69% первый диагноз был иным (Hirschfeld и соавт., 2003). Причем в среднем диагноз менялся более трех раз, а для установки правильного диагноза им потребовалось около 10 лет. У 60% больных первым диагнозом была рекуррентная депрессия, а вторым - тревожное расстройство.

Известно, что больные БАР проводят примерно половину жизни в болезненном состоянии, из них наибольшую часть времени занимают депрессивные фазы (Judd L. с соавт., 2002).

Клинически более чем в 50% случаев БАР манифестацию заболевания (Roy-Byrne P.P. и соавт., 1985; Lish J.D. и соавт, 1994) знаменует депрессия, сразу же создавая дилемму диф­ференциальной диагностики рекуррентной депрессии и БАР.

Ориентиром для ее разрешения могут быть описанные РВ. Mitchell и соавт. (2001) клинические особенности БД, отли­чающие ее от рекуррентной. К ним относятся психомоторная заторможенность, такие атипичные симптомы, как гиперфа-гия, гиперсомния (вместо нейровегетативной симптомати­ки) и психотические включения. Различием двух заболеваний является также и то, что БАР одинаково часто встречается у мужчин и женщин и имеет начало в более раннем возрасте. Кроме того, БД имеет тенденцию к более быстрому развитию и формированию симптоматики, большую частоту и меньшую длительность в сравнении с рекуррентной (Perris С, 1966; Keller М.В. и соавт., 1986; Coryell W. и соавт., 1993; Compton М.Т., Nemeroff СВ., 2000). Основные дифференциально-диагностические ориентиры униполярной и биполярной де­прессии, предложенные Т. Suppes с соавт. (2005), представ­лены в табл.2.
Таблица 2. Особенности течения заболевания, позволяющие диффе­ренцировать БД с униполярной депрессией (Suppes Т. с со-авт.,2005)


Униполярная депрессия

Биполярная депрессия

Обычно возникает после 25 лет

Обычно возникает до 25 лет

Развитию может предшествовать длительный период постепенного утяжеления симптомов

Эпизоды могут иметь острое нача­ло (дни или часы)

Отсутствие мании или гипомании в анамнезе

Часто носит периодичный или се­зонный характер

Биполярность можно заподозрить в случае возникновения на фоне лечения антидепрессантами ма-нии/гипомании

Характерна высокая степень на­следования, часто встречается в семьях

Наличие в анамнезе периодов ма­нии, гипомании или повышенной деятельности и пониженной по­требности во сне

На практике БД часто имеет черты смешанности, т. е. элементы маниакальной симптоматики. В то же время в случаях отсутствия отчетливого маниакального или гипо-маниакального эпизода в анамнезе однозначная диффе­ренциальная диагностика биполярной или униполярной депрессии крайне затруднительна, и эта диагностическая неопределенность неизбежно обусловливает особенности клинического ведения пациента (Malhi G.S., Vieta E., 2001; Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2003). Учитывая возмож­ность развития маниакальной или гипоманиакальной фазы, которые субъективно не оцениваются как болезненные, па­циент должен регулярно наблюдаться у специалиста, даже в периоды интермиссий.

Частое развитие при БД психотических симптомов обу­словливает необходимость ее дифференциальной диа­гностики с приступом шизофрении и шизоаффективного расстройства. Несколько реже БД приходится дифферен­цировать с расстройствами личности, злоупотреблением психотропными веществами и аффективными нарушения­ми, имеющими соматические или неврологические при­чины.

Диагностическая неопределенность неизбежно ведет к необоснованным или неадекватным назначениям (в частно­сти, антидепрессантов и классических нейролептиков), что, как правило, приводит к утяжелению течения основного за­болевания.

В большинстве случаев БАР депрессивные фазы преобла­дают над маниакальными в общей картине заболевания. Они также имеют большую склонность к затяжному течению и хронификации (Kupfer D.J. и соавт., 2000).

Стратегия терапии депрессии при БАР не может ограни­чиваться только задачами купирования очередной фазы без учета ее влияния на последующее течение основного забо­левания. В частности, тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравне­нию с правилами их назначения при депрессиях в рамках дру­гих нозологических категорий. Купирование острого эпизода депрессии улучшает качество жизни пациентов БАР и сни­жает риск суицида. Однако следует помнить, что депрессия в рамках БАР является лишь одним из множества симптомо-комплексов, свойственных этому заболеванию, а само оно требует комплексной терапии, поэтому стратегия лечения БД должна строиться с учетом ее влияния на течение основного заболевания. Для лечения БД применяются препараты раз­личных фармакологических групп, характеристика которых представлена ниже.


АНТИДЕПРЕССАНТЫ

В последние годы в разных странах были опубликованы клинические рекомендации по лечению БД, однако в них нет полного консенсуса. В частности, отсутствует единство мне­ний исследователей в отношении применения антидепрес­сантов, так как их использование сопряжено с риском раз­вития инверсии фазы, которая считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР и увеличиваю­щим риск последующих обострений (Мосолов С.Н. с соавт, 2008; Post R. с соавт, 1997; Ehnvall A., 2002). Примерно у 25% больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формиро­ванию быстроциклического и континуального течения (Wehr Т., 1987).

В реальной психиатрической практике антидепрессан­ты при БД назначаются достаточно часто, при этом риск инверсии фазы и ее влияние на прогноз дальнейшего тече­ния заболевания практически не принимаются во внимание (Baldessarini R.J. с соавт, 2007) (рис.1).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) начали применять для лечения БАР с момента их введения в медицинскую прак­тику в 1950-х годах. В ретроспективном анализе, включавшем 1755 пациентов с рекуррентной и 277 с биполярной депрес­сией, получавших ТЦА в клинике психиатрии Мюнхенского университета в 1980-1992 гг., не было выявлено существен­ных различий между группами по длительности пребывания больных в стационаре и по динамике показателей психоме­трических шкал, что является косвенным подтверждением эффективности ТЦА при БД. Другой анализ госпитализаций с 1920 по 1982 гг., проведенный в Швейцарии (Angst J., 1978), не выявил и увеличения числа смен фаз после начала исполь­зования ТЦА. Этот вывод, однако, был опровергнут проведен­ными в последующие годы контролируемыми исследования­ми по оценке эффективности ТЦА при БД.

Мета-анализ 12 рандомизированных клинических исследо­ваний с участием 1089 пациентов, включавший как плацебо-контролируемые, так и сравнительные исследования, либо с другим антидепрессантом, либо с препаратами других групп (нормотимики, атипичные антипсихотики), показал, что риск инверсии фазы при лечении ТЦА значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата се-ротонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10 против 3,2 %). В то же время, ТЦА оказались несколько более эффектив­ны при БД, чем другие антидепрессанты, хотя различия не достигали статистической значимости (Gijsman H.c соавт, 2004).

Поданным R. Рпепссоавт. (1973), ТЦА провоцируют инвер­сию фазы при БАР в 11-38% случаев, а результаты несколь­ких открытых исследований указывают на еще более высо­кую ее частоту (у 31-74% больных при монотерапии БД ТЦА) (Goodwin F.K.,1990). Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых доз.

Риск развития инверсии фазы при назначении антидепрес­сантов нового поколения значительно ниже по сравнению с ТЦА (рис. 2).



Например, мета-анализ данных по Паксилу, применявше­муся в достаточно высоких дозах, показал, что частота ин­версий аффекта составляла 2-3% (Montgomery S.A., 1992) по сравнению с 11% для ТЦА. Аналогичные данные получены для всей группы СИОЗС по сравнению с группой ТЦА. По результатам двойного слепого исследования G.S. Sachs и соавт. (1994) сообщали также о значительно меньшем числе разви­тия МС при лечении бупропионом (11%) по сравнению с де-зипрамином (50%).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследова­нии присоединения пароксетина к литию не было обнаруже­но каких-либо преимуществ пароксетина по эффективности ни перед монотерапией литием, ни перед комбинацией ли-тий/имипрамин, хотя частота инверсии фазы в группе пароксетина была значительно ниже, чем в группе имипрамина (KetterT. A., Calabrese J.R., 2002)

Флуоксетин, по сравнению с другими СИОЗС, несколь­ко чаще вызывает инверсию фазы, что, возможно, связано с длительным периодом полувыведения его активного мета­болита норфлуоксетина (7-10 дней), поэтому этот препарат нежелательно применять у пациентов, имеющих в анамне­зе сведения о мании, индуцированной антидепрессантами (Altshuler L. с соавт., 2003).

В проспективном двойном слепом исследовании при до­бавлении бупропиона или дезипрамина к базовой терапии нормотимиками оба препарата оказались одинаково эффек­тивными. При этом инверсия фазы наблюдалась у 5 из 10 па­циентов в группе дезипрамина и только у 1 из 9 пациентов, получавших бупропион (Sachs G., 2008). В сравнительном ис­следовании бупропиона, серталина и венлафаксина, приме­нявшихся на фоне терапии нормотимиками у пациентов с БД I и II типа (п=174), во всех группах оказалось приблизительно равное число респондеров (49-53%) и число пациентов, до­стигших ремиссии (34-41%) (Post R.M. с соавт, 2006). При этом инверсия фазы значительно чаще отмечалась у пациен­тов, получавших венлафаксин.

В открытом исследовании, включавшем 83 пациента с БД II, венлафаксин в виде монотерапии оказался более эффек­тивным по сравнению с монотерапией литием (число респон­деров - 58,1 % и 20%, число пациентов, достигших ремиссии, - 44,2% и 7,5%, соответственно) (Amsterdam J.D., 2008). В этом исследовании не выявлялось увеличения частоты ин­версии фазы при применении венлафаксина.

Поданным Александрова А.А. (2007), степень риска инвер­сии фазы определяется не только действием того или иного антидепрессанта, но и типом БАР. Так, при БАР I ее частота при лечении ТЦА достигает 70%, в то время как при БАР II типа - лишь 5-10% .

Последний систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения антиде­прессантов при биполярной депрессии в целом показал не­большой положительный эффект с относительно низкой ча­стотой развития инверсии фазы для всех антидепрессантов, за исключением ТЦА (Gijsman H.J. с соавт, 2004).

Показано, что при применении только тимоаналептиче-ской терапии полноценная ремиссия при БД (т. е. редукция симптоматики менее 7 баллов по шкале Гамильтона) отмеча­ется лишь у 15-20% больных. Более того, даже у пациентов с хорошим выходом в 20-25% случаев в течение 4 месяцев наблюдается рецидив, независимо от того, был продолжен или отменен прием антидепрессанта (Altshuler L.L. и соавт., 2003; Sachs G.S., 2003; Amsterdam J., 2005). Ретроспективные эпидемиологические данные также показывают, что у 19,5% больных в процессе недифференцированной антидепрессив­ной терапии в течение 12 недель развивается маниакальное или гипоманиакальное состояние (Truman E. и соавт., 2003). Более того, примерно у 25% больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учаще­нию фазообразования и формированию быстроциклическо-го и континуального течения (Wehr T.A., Goodwin F.K., 1987; Altshuler L.L. и соавт., 1995; Goldberg J. и соавт., 2001).

Очевидно, что у значительного числа больных наблюдает­ся улучшение при назначении им антидепрессантов. В то же время ни клиницисты, ни исследователи не могут достовер­но дифференцировать эффект препарата и спонтанное улуч­шение состояния пациента (Sachs G., 2008).

Кроме того, недавний анализ FDA обнаружил необъек­тивность публикаций клинических исследований по эффек­тивности антидепрессантов: большая часть исследований с отрицательным результатом не была опубликована, либо преподносилась как исследования с положительным резуль­татом (например, инверсия фазы расценивалась как эффек­тивное лечение). При адекватной оценке лишь 51% (вместо 93%) клинических исследований эффективности антиде­прессантов можно было оценить как положительные, а 49% как исследования с отрицательным результатом (Turner E.H. с соавт., 2008).

Несмотря на очевидные преимущества антидепрессантов нового поколения по сравнению с ТЦА при лечении БД и от­сутствие каких-либо убедительных данных по длительности антидепрессивнои терапии, в целом рекомендуется ограни­чивать назначение тимоаналептиков минимальными сроками и уже на первом этапе терапии применять их в сочетании с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы. Следует также избегать по­вторного применения тех антидепрессантов, при примене­нии которых в предшествующих депрессивных эпизодах воз­никала инверсия фазы.
НОРМОТИМИКИ

По современным представлениям, нормотимики являют­ся препаратами первого выбора при лечении БД. Эта группа включает в себя четыре основных препарата с доказанным нормотимическим действием: карбонат лития, вальпроат натрия, карбамазепин и Ламиктал (ламотриджин). Каждый из них обладает более или менее выраженным антидепрес­сивным эффектом, который, однако, существенно уступает эффективности антидепрессантов. Они также препятству­ют развитию инверсии фазы, вызванной назначением анти­депрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний. Нормотимики должны назначаться с момента диагностики заболевания с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни.

Среди нормотимиков долгие годы лидирующие пози­ции занимали соли лития. Применение лития при БАР было основано на почти полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами клинических исследова­ний (Vieta E., 2006). Некоторые современные руководства по терапии БД рекомендуют литий как первый препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности (АРА, 2002). Эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий показана в несколь­ких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включала как пациен­тов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990).

Хотя уровень доказательств в отношении наличия у лития антидепрессивной активности значительно ниже, чем в от­ношении его антиманиакального и профилактического дей­ствия, предполагают, что он обладает специфическими анти­суицидальными свойствами (Ahrens В. с соавт., 2001). В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было установлено, что монотерапия литием оказалась эф­фективной у 79% пациентов с БД и у 36% - с рекуррентной депрессией (Goodwin F.K. с соавт., 1990).

Более поздний обзор 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, обнаружил отчетливый антидепрессивный эффект в 36% случаев, еще у 79% боль­ных была отмечена положительная динамика (Zornberg G.L., Pope H.G., 1993). В плацебо-контролируемом исследовании присоединения к литию антидепрессантов (имипрамина и пароксетина) у 117 амбулаторных больных с БД через 10 не­дель лечения эффективность во всех трех группах была при­мерно одинаковой (Nemeroff С.В. и соавт., 2001). Было также показано, что его антидепрессивная эффективность зависит от концентрации лития в крови. Целью данного исследования не было изучение собственно эффективности лития, одна­ко он назначался в виде монотерапии пациентам контроль­ной группы. При добавлении пароксетина или имипрамина пациентам с высокими концентрациями лития в сыворотке крови (>0,8 ммоль/л) наблюдался такой же терапевтический эффект, как и при монотерапии литием, что позволило ав­торам сделать вывод о том, что при БД монотерапия литием является достаточно эффективным методом лечения, и пре­парат обладает собственным тимоаналептическим действи­ем. Недостатком лития является медленное развитие его антидепрессивного эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.

Ограничивает возможность его применения при БД также значительное число побочных эффектов, особенно при использовании в высоких дозах, и необходимость контроля кон­центрации препарата в крови. Терапевтическое окно концен­траций лития в плазме крови, необходимое для достижения антидепрессивного действия, составляет 0,6-0,8 ммоль/л, однако при достижении этих концентраций возрастает часто­та побочных эффектов (Gelenberg А. I. с соавт., 1989).

Исследования эффективности вальпроата при лечении БД весьма немногочисленны, а их результаты противоречи­вы. По данным G.S. Malhi с соавт. (2003), вальпроат облада­ет умеренными антидепрессивными свойствами. Он имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными (Vieta E., 2006).

В открытом исследовании вальпромида препарат был эф­фективен только у 24% больных, находящихся в депрессив­ной фазе (Lambert P.A., 1984). В открытом исследовании эф­фект дивальпроекса при лечении депрессии у больных БАР-П был положительным в 63% случаев, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, число респондеров было еще выше - 82 % (Winsberg M.E., 2001). Однако в двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании, вклю­чавшем пациентов с БАР-1 и БАР-П (п = 45), эти результаты не подтвердились. К концу 8-й недели терапии достоверной раз­ницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах дивальпроекса (43%) и плацебо (27%) не наблюдалось (Lambert P.A., 1984). В конце исследо­вания дивальпроекс не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2-й, 4-й и 5-й неделях этот показа­тель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что статистические различия между эффектом дивальпроекса и плацебо в этом исследовании не были достигнуты в связи с недостаточной выборкой (Sachs G.S., Altshuler L.L. с соавт, 2001). Другое 8-недельное сле­пое плацебо-контролируемое исследование монотерапии дивальпроексом при БД не обнаружило разницы с плацебо (Sachs G. и соавт., 2001).

Иные результаты были получены в более позднем 8-недельном двойном слепом рандомизированном иссле­довании с участием 25 амбулаторных больных с БАР-1, в ко­тором вальпроат достоверно превосходил плацебо по спо­собности уменьшать выраженность симптомов депрессии и тревоги (Davis L.L., 2005). Имеются данные о том, что валь­проат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БАР-И, по сравнению с БАР-1 (KetterT. А., CalabreseJ.R., 2002).

Количество исследований по применению карбамазепина при БД ограниченно, и они охватывают небольшое число па­циентов. Согласно результатам мета-анализа исследований с разным дизайном, включающих пациентов с рекуррентной и биполярной депрессией, ответ на терапию карбамазепи-ном наблюдался у 56% и 44% пациентов в открытых и контро­лируемых исследованиях соответственно (Post R.M. с соавт, 1997).

Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное, но больше, чем у лития и вальпроата. По мнению большинства исследователей (BallengerJ.C, PostR.M., 1980; Neumann J. и соавт, 1984; Post R.M., UhdeT.W., Roy-Byrne P.P. и соавт, 1986), антидепрессив­ный эффект карбамазепина достигается только в 30-50% случаев. Н.М. Kravitz и J.Fawcett (1987), основываясь на дан­ных литературы, сообщили, что антидепрессивное действие карбамазепина наблюдалось в 52% случаев. В упоминавшем­ся ранее обзоре литературы L.S. Stromgren и S.Boiler (1985) подсчитали, что у 36-50% больных депрессией эффект тера­пии карбамазепина оценивался как умеренный или выражен­ный и у 10-25% - как слабый. В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследова­ния карбамазепина при БД, в общей сложности включавших 244 больных, из них 55% являлись респондерами к терапии, и у третьей части из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление (Мосо­лов С. Н. с соавт, 2008).

В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД, как и для вальпроата, не­обходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования на больших когортах больных. Кроме того, по­бочные эффекты этих препаратов, а также риск развития ле­карственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.

Антидепрессивный эффектЛамиктала(ламотриджина) при БАР-1 показан в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 195 больных (Calabrese J.R. и соавт, 1999) (рис. 3)

Через 7 недель положительный эффект терапии достигал­ся более чем у половины больных в группе Ламиктала (ламо-триджина) (200 мг/сут) и почти у половины при применении дозы 50 мг/сут, что было статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо. Анализ результатов исследо­вания показал, что ламотриджин обладает дозозависимым эффектом при БД, который развивается достаточно быстро (в течение первых трех недель терапии). При этом он не вы­зывал инверсии аффекта. Следует отметить, что до настоя­щего времени исследований каких-либо препаратов в каче­стве монотерапии при БАР-1 с подобным строгим дизайном не проводилось.

Данные об эффективности Ламиктала (ламотриджина) при БД были подтверждены результатами крупного муль-тицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 200 пациентов с БД I и II типа (Bowden C.L., 2002). Ламиктал (ламотриджин) во всех дози­ровках (100-400 мг/сутки) превосходил по эффективности плацебо, при этом более выраженным его эффект был у па­циентов с БАР I типа по сравнению с БАР-И.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании, выполненном в перекрестном дизайне, у 31 больного с резистентной к терапии депрессией в рамках БАР-1 и БАР-И сравнивалась эффективность ламотриджина и габапентина (Frye M.A. с соавт., 2000). Эффект был заре­гистрирован у 45% больных, принимавших ламотриджин, у 26% - габапентин и у 16% - плацебо. Хорошая переноси­мость Ламиктала (ламотриджина) как при кратковременном, так и при длительном использовании является его суще­ственным преимуществом перед другими средствами этой группы. Наиболее частым побочным эффектом в группе ла­мотриджина была головная боль. Единственным серьезным, но редким побочным эффектом препарата было возникно­вение сыпи. Она развивалась у 0,3% пациентов при быстром повышении доз препарата, при их медленном титровании частота сыпи снижалась до 0,01%. Частота инверсии аффек­та была сопоставима с таковой в группе плацебо.

Еще одним антиконвульсантом, привлекающим к себе вни­мание в связи с потенциальной эффективностью при БД, яв­ляется топирамат. В небольшом рандомизированном слепом исследовании присоединения к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона у 36 амбулаторных больных БД R.S. Mclntyre и соавт. (2002) обнаружили равную эффектив­ность препаратов с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 недели лечения (рис. 4).

Число респондеров через 8 недель терапии при присо­единении топирамата в средней дозе 176 мг/сут составило 56%, а бупропиона в дозе 250 мг/сут - 59%. Инверсии фазы не было зарегистрировано ни у одного больного. Наиболее частым побочным эффектом топирамата была потеря веса (в среднем 5,8 кг в течение 8 недель).

Учитывая сказанное, монотерапия БД нормотимиками представляется целесообразной при легкой или умеренной выраженности симптоматики у больных, не имеющих суици­дального риска. Во всех остальных случаях лечение должно проводиться антидепрессантами в сочетании с нормотими-ческими препаратами.


АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

В последнее десятилетие появление в арсенале лекар­ственных средств атипичных антипсихотиков существенно расширило возможности терапии БАР, в том числе и его де­прессивной фазы. Учитывая, что у 50% больных БАР на разных этапах заболевания наблюдается психотическая симптома­тика, назначение им антипсихотиков становится практически неизбежным.

Между тем применение классических нейролептиков у больных БАР ограничивается рядом факторов. Показано, что больные БАР более подвержены риску развития экстрапира­мидной симптоматики и поздней дискинезии по сравнению с пациентами других диагностических групп (Ahlfors V.G. с соавт., 1981). Кроме того, хорошо известно депрессогенное действие классических нейролептиков. В связи с этим при выборе антипсихотического препарата предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.

Мета-анализ, включавший 21 рандомизированное и 13 не­рандомизированных исследований, продемонстрировал зна­чительное превосходство атипичных антипсихотиков перед классическими нейролептиками при лечении БД (Gao К.С. с соавт., 2005).

В исследованиях оланзапина и кветиапина, помимо редукции психотической симптоматики и хорошей пере­носимости, установлено наличие у этих препаратов ан­тидепрессивного эффекта. Так, в рандомизированном восьминедельном исследовании, включавшем 833 паци­ента с умеренной БД I типа, и монотерапия оланзапином (10 мг/сут) и его комбинация с флуоксетином достовер­но превосходили плацебо по антидепрессивном эффекту (число респондеров 56,1; 39,0 и 30,4%, частота ремиссии -48,8; 32,8 и 24,5%, соответственно). При этом комбиниро­ванная терапия оланзапином и флуоксетином была досто­верно более эффективной, чем монотерапия оланзапином. Среднее время достижения ремиссии по шкале MADRS для оланзапина составило 57 дней, для плацебо - 59 дней, а при комбинированной терапии - почти вдвое меньше - 32 дня. Наиболее частыми побочными эффектами были сон­ливость, повышенный аппетит, увеличение веса, сухость во рту (Tohen M. И. с соавт., 2003).

Монотерапия кветиапином (600 или 300 мг/сут) значимо превосходила плацебо по эффективности и хорошо перено­силась при лечении депрессивных эпизодов у 539 больных БАР (Calabrese J.R. с соавт, 2004). В группе кветиапина на­блюдались следующие побочные эффекты: сухость во рту (у 43% больных), седация (31%), сонливость (26%) и головокру­жения (у 20%> больных). Исследование влияния кветиапина на симптоматику тревоги у 511 больных с БД показало статисти­чески достоверно большую редукцию выраженности симпто­матики по шкале НАМА в группе кветиапина по сравнению с плацебо (Macfadden W. с соавт., 2004).

В других открытых исследованиях показано также отчетли­вое противотревожное действие кветиапина у депрессивных больных [Catapano-Friedman L, 2001; Corapcioglu А. и соавт., 2003].

Другое слепое исследование включало 16 больных ре­зистентной депрессией, у которых предшествующая четы­рехнедельная терапия антидепрессантами оказалась не­эффективной (Doree J.P. с соавт., 2004). Этим больным к антидепрессанту добавлялся кветиапин или литий на восемь недель. Комбинация антидепрессант/кветиапин оказалась статистически достоверно более эффективной по сравнению с комбинацией антидепрессант/литий как по числу респонде­ров (88% и 50% соответственно), так и по числу больных, до­стигших ремиссии (88%о и 38% соответственно).

Антидепрессивный эффект рисперидона по результатам двойных слепых исследований, включавших небольшое чис­ло пациентов, остался недоказанным (Miller-Siecheneder F. с соавт., 1998; StahlS.M. с соавт., 2001), хотя, с другой стороны, он усиливал эффект циталопрама при терапевтически рези­стентных депрессиях в открытом исследовании с достаточ­ным числом испытуемых (Rapaport M.N. с соавт., 2004).

Двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследо­ваниями показано также наличие антидепрессивного дей­ствия у амисульприда при его применении в небольших дозах. Однако эти исследования касались депрессивных состояний в рамках диагностических категорий, отличных от БАР (Cassano G.B. с соавт., 2002). Его эффективность в качестве средства терапии БД требует дополнительного изучения.

Атипичные антипсихотики оказывают действие не только на основную симптоматику депрессии, но также эффективны в отношении психотических симптомов. Они не вызывают ин­версии фазы и обладают хорошей переносимостью.

Обзор нескольких исследований, включающих в общей сложности около 300 больных, демонстрирует высокую эф­фективность ЭСТ при биполярной депрессии (Zornberg G.L., Pope Jr. H.G., 1993). Семь из них были сравнительными с анти­депрессантами, в пяти из которых эффективность ЭСТ была значительно выше. J.J. Daly с соавт. (2001) провели сравни­тельное исследование эффективности унилатеральной и билатеральной ЭСТ у больных рекуррентной и биполярной депрессией. Различий между двумя фенотипическими груп­пами выявлено не было ни по общей эффективности, ни по степени симптоматического улучшения после проведенного курса ЭСТ В то же время у больных БД отмечалось более бы­строе наступление эффекта, независимо от расположения электродов и использованной дозы импульсов. Рядом авто­ров применение ЭСТ при БД рекомендуется уже после перво­го неэффективного курса терапии антидепрессантом (Prudic J. с соавт., 1990; American Psychiatric Association, 2002).

Недостаточная изученность терапевтических возможно­стей при БД в настоящий момент не позволяет однозначно сформулировать алгоритм лечения. В то же время большин­ство экспертов сходятся во мнении относительно общей так­тики терапии, основная цель которой должна заключаться не только в купировании депрессивной симптоматики и предот­вращении риска совершения суицидальных попыток, но и в предотвращении инверсии фазы.

  1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница