Используемые термины



Скачать 169.85 Kb.
Дата11.11.2016
Размер169.85 Kb.
Генетическая карта здоровья





Пациент: 13

1946 г.р.

Используемые термины


OR (odds ratio)Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.

АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.

ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении и особенностях синтеза одной молекулы белка.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного нуклеотида на другой в конкретной точке генома.

ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь, в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какого-либо гена у данного индивидуума.

ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий разные аллели одного гена.

Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности организма.

ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий одинаковые аллели одного гена.

МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ (БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.

НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C (цитозин).

ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).

ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки (фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов внешней среды.

Формат представления результатов генетического тестирования


Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией.

Результаты генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.

В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок гена), который обозначается следующим образом:

NR3C1: 1220 A>G (N363S), где

NR3C1 - международное обозначение гена

1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в 1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.

В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму, выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A) соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе 1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой фенотип обозначают как гомозигота 363NN.

В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».

В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».


Вниманию пациентов


Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором исключительной важности.

Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма, обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного заболевания.

Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.

Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа жизни или лечение.

Итоговая таблица по результатам генетического тестирования


Пакет исследований

Оценка риска

Пониженный

Популяционный

Повышенный

Высокий

Предрасположенность к остеопорозу












.

Медицинский отчет


  • Предрасположенность к остеопорозу

Полиморфизм

Генотип

Требует внимания

Комментарий




VDR: 283 A>G (Bsml) (Рецептор витамина Д)

G/A



Снижение минеральной плотности кости

Увеличение риска переломов OR=1.5












VDR: 2A>G (Lys2Arg) (FokI) (Рецептор витамина Д)

A/G



Повышение базального уровня инсулина

Снижение уровня липопротеинов высокой плотности












ESR1: 2014 G>A (Эстрогеновый рецептор альфа)

G/A



Постменопаузальный остеопороз OR=2.7

TNFRSF11B (OPG): 245 A>C (Остеопротегерин)

A/A




Ответ на терапию аледронатами

TNFRSF11B (OPG): 163 T>C (Остеопротегерин)

T/C



Снижение плотности костей в люмбальной области в постменопаузе

Снижение плотности бедренной кости

Ответ на терапию аледронатами


TNFRSF11B (OPG): A>G (Остеопротегерин)

A/G



Снижение плотности костей в люмбальной области в постменопаузе

Снижение плотности бедренной кости



RANKL: 23932145C>T (Лиганд рецептора активатора фактора транскрипции каппа B [RANK-ligand])

T/T



Риск нарушений ремоделирования кости










RANKL: 24012593 C>T (Лиганд рецептора активатора фактора транскрипции каппа B [RANK-ligand])

T/T



Риск нарушений ремоделирования кости










LRP5: 3989C>T(Ala1330Val) (Протеин 5, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности )

C/C




Без особенностей










COL1A1: -1997 G>T (Коллаген тип I альфа 1)

C/C




Без особенностей










IL6: -174 G>C (Интерлейкин 6)

G/C



Риск остеоартрита










FDPS: -98 A>C (фарнезилдифосфатсинтаза)

A/C



Снижение костной массы в пожилом возрасте без изменения биохимических маркеров










Заключение по результатам тестирования:

Повышенный риск снижения минеральной плотности костей и увеличение риска переломов. В постменопаузе повышен риск остеопороза, в том числе снижения плотности костей в люмбальной области и бедренных костей. Также при данном генотипе характерно снижение костной массы в пожилом возрасте, в том числе без изменения биохимических маркеров.

Имеется склонность к нарушениям ремоделирования кости, что лежит в основе разрушения кости при остеопорозе и ревматоидном артрите. Повышен риск развития остеоартрита за счет повышения базального уровня IL-6 в плазме.

Рекомендуемые дополнительные исследования:


  • Регулярный мониторинг биохимических маркеров костного синтеза и костной резорбции.

  • Мониторинг уровня эстрадиола в постменопаузе.

Практические рекомендации:

  • Препараты кальция и витамина Д.

  • В случае развития остеопороза ожидается хороший ответ на терапию аледронатами.

  • Умеренная физическая активность является протективным фактором снижения минеральной плотности кости в данной ситуации.



Научный отчет

Данные об обнаруженных полиморфизмах.

VDR


Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Этот рецептор способен изменять экспрессию генов, вовлеченных в гомеостаз кальция и иммунный ответ.

Синтез остеокальцина, самого главного неколлагенового протеина костей, индуцируется кальцитриолом, активной гормональной формой витамина Д, через рецептор к витамину Д (VDR).


Полиморфизм: Bsml 283 A>G


G (b): BsmI+; A (B): BsmI-

В европейских популяциях оба аллеля встречаются примерно с равной частотой, в азиатской преобладает G.

Показано, что данный полиморфизм влияет на эффективность антирезорбтивной терапии у постменопаузальных женщин [1]

Клинические проявления


  • Показана связь G-аллеля с низкой минеральной плотностью костей у детей [2], низкой минерализацией позвонков поясничного отдела, молодых девушек [3] и бедренных костей у постменопаузальных женщин [4].

  • В гетерозиготном состоянии увеличивает общий риск переломов в 1.5 раза [5].

  • Ранние данные о связи полиморфизмов гена VDR с диабетом 1 типа не нашли подтверждения в более поздних исследованиях.

  • Незначительное повышение риска рака молочной железы.

  • G аллель является протективным фактором для хронических заболеваний почек [6]

Полиморфизм: 2A>G (Lys2Arg) (FokI)


Существуют два кодона инициации трансляции (ATG) в ДНК последовательности рецептора витамина D человека [7]. FokI полиморфизм во втором экзоне гена VDR обусловлен заменой тимина на цитозин в первом из двух сайтов инициации трансляции, что приводит к синтезу укороченного на три аминокислоты белка (трансляция начинается со второго сайта инициации, лежащего на три кодона дальше) [7].

Активность по реализации эффектов 1,25(OH)2D выше у короткого вариантата белка, чем у длинного [8]. Аллель, детерминирующий синтез длинного варианта рецептора витамина D (427 аминокислот), обозначается как «f», тогда как более короткого варианта рецептора (424 аминокислоты) – «F».

Показана связь этого полиморфизма с метаболизмом кальция через изменение уровня сывороточного PTH [9]


  • У носителей G(F)-аллеля повышен базальный уровень инсулина и снижен уровень липопротеинов высокой плотности [10].

ESR1


Рецептор эстрогена 1 (рецептор эстрогена α) локализован в ядрах клеток. Данный рецептор является членом внутриклеточных ядерных рецепторов, которые связываются с 17β-эстрадиолом и другими эстрогенами (сэстрадиолом, эстриолом и эстроном).

Эстрогены – мультифункциональные гормоны, влияющие на рост, дифференциацию и функцию многих тканей. Сигнальные реакции, опосредуемые эстрогенами и эстрогеновыми рецепторами, являются комплексными внутриклеточными процессами. Механизм работы эстрогеновых рецепторов может быть геномный (Активированный стероидно-рецепторный комплекс подвергается конформационным изменениям и реагирует с нуклеарным хроматином, инициируя, таким образом, процесс транскрипции РНК, в результате чего синтезируются специфические белки, участвующие в регуляции разнообразных физиологических реакций) и негеномный (независимо от транскрипционных генетических процессов. Это, как правило, быстрые, стероид-опосредованные эффекты).

По-видимому, полиморфизмы эстрогенового рецептора могут оказывать свое влияние еще в молодом возрасте, повышая тем самым риск остеопороза в более старшем возрасте [11].

Часто один и тот же полиморфизм имеет по-разному влияет на мужчин и женщин [12, 13].


Полиморфизм 2014 (1782) G>A (Thr594Thr)


Нейтральная (молчащая) замена локализуется возле стоп-кодона.

Популяция

Частота встречаемости генотипа, %

GG

GA

AA

Европейская

73

24

3

Азиатская

73

25

2

Африканская

73.5

23.5

3

Клинические проявления

  • Наличие A-аллеля связано со снижением минеральной плотности кости и риском остеопороза как в постменопаузе [14], так и до ее наступления [11]. OR постменопаузального остеопороза для гетерозигот =2,7 [15].

Дополнительные факторы риска

  • Длительность менопаузы (Риск увеличивается на 12% каждый год после наступления менопаузы) [15].

  • Уровень эстрадиола [15].

  • Низкий вес [15].

TNFRSF11B (OPG)


Остеопротегерин, также известный как остеокластингибирующий фактор или остеокластсвязывающий фактор, является ключевым звеном ингибирования дифференциации и активации остеокластов и потому имеет большое значение в процессе резорбции костной ткани. Остеопротегерин представляет собой гликопротеин, относящийся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли. Выступая в роли мнимого рецептора, он связывает RANKL и мешает ему взаимодействовать с истинным рецептором на поверхности макрофага. Таким образом, остеопротегерин ингибирует связывание RANK и RANK-лиганда, тем самым ингибируя мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов [16]. У взрослых людей мРНК остеопротегерина сильно экспрессируется в различных тканях, например, в сердце, легких, почках, костях, печени, плаценте, мозге. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией RANKL и OPG. Повышенное соотношение RANKL/OPG ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию остеокластов. Когда клетки дифференциируются соотношение RANKL/OPG уменьшается. Дисбаланс системы RANKL / RANK / OPG приводит к серьезным нарушениям ремоделирования кости, которое лежит в основе разрушения кости при постменопаузальном остеопорозе, болезни Педжета, костных потерях при метастазах рака и ревматоидном артрите.

Оказалось, что уровень остеопротегерина ассоциируется с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как возраст, наличие диабета, системного воспаления, хронической инфекции, курение. По данным мультивариационного анализа, уровни остеопротегерина были достоверно связаны с тяжестью и прогрессированием каротидного атеросклероза, однако не являлись предикторами атеросклероза после поправки на возраст и пол. Среди пациентов 60 лет и старше, лица с максимальными уровнями остеопротегерина имели риск поражения сосудов в 3.3 раза выше, а риск смерти от сердечно-сосудистых причин - в 4 раза выше, чем пациенты с минимальной его концентрацией [17].

Механизм действия остеопротегерина пока что неизвестен окончательно. Есть данные, что он принимает участие в процессах "очищения" сосудов, регуляции апоптоза, иммунном ответе. Дальнейшие исследования покажут, является ли остеопротегерин причинным фактором риска либо, напротив, антиатеросклеротическим протекторм. В настоящее время полученный благодаря генно-инженерным технологиям остеопротегерин уже применяется в клинических испытаниях как средство лечения остеопороза.

Полиморфизм 245 A>C


Замена в промотороном регионе.

Клинические проявления

  • Носители аллеля A лучше отвечают на терапию аледронатами [18]

Полиморфизм 163 T>C


Замена в промотороном регионе.

  • Остеопороз
    Женщины-носители C-аллеля имеют в постменопаузе сниженную плотность костей в люмбальной области [18]. У европейцев также наблюдается снижение плотности бедренной кости, что менее характерно для азиатов [19].

  • Носители аллеля T лучше отвечают на терапию аледронатами [18]

Полиморфизм 1181 G>C


  • Женщины-носители G-генотипа имеют в постменопаузе сниженную плотность костей в люмбальной области [19]. Данный эффект наблюдантся как для европейцев, так и для азиатов. Снижение плотности бедренной кости характерно только для европейцев.

IL6


Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз. Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [20], а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [21].

В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции. Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов воспаления – связано с острым коронарным синдромом.


Полиморфизм: -174 G/C


Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.

Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [22] но низким интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [23]. Таким образом, имеется повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный прирост уровня IL-6 низкий.



Клинические проявления

FDPS


Фарнезилдифосфатсинтаза – ключевой фермент мевалонового пути. Является мишенью для бисфосфонатов [25].

Полиморфизм -99 A>C


Локализован в промоторной области гена. Предполагается, что аллель A связан со сниженной активностью остеокластов путем ингибирования транскрипции гена FDPS.

Клинические проявления

  • У женщин – носителей аллеля C в пожилом возрасте на 3–7% снижается костная масса, при этом не наблюдается изменения биохимических маркеров костной резорбции [26].


Список цитируемой литературы


1. Palomba, S., et al., BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int, 2005. 16(8): p. 943-52.

2. Yu, X.D., et al., Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in 0-6-year-old Han children. J Bone Miner Metab, 2010.

3. Lorentzon, M., R. Lorentzon, and P. Nordstrom, Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls. J Bone Miner Metab, 2001. 19(5): p. 302-7.

4. Perez, A., et al., Genotypes and clinical aspects associated with bone mineral density in Argentine postmenopausal women. J Bone Miner Metab, 2008. 26(4): p. 358-65.

5. Garnero, P., et al., Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(8): p. 4829-35.

6. de Souza, C.M., et al., Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to chronic kidney disease and periodontitis. Blood Purif, 2007. 25(5-6): p. 411-9.

7. Baker, A.R., et al., Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor. Proc Natl Acad Sci U S A, 1988. 85(10): p. 3294-8.

8. Lucotte, G., G. Mercier, and A. Burckel, The vitamin D receptor FokI start codon polymorphism and bone mineral density in osteoporotic postmenopausal French women. Clin Genet, 1999. 56(3): p. 221-4.

9. Laaksonen, M.M., et al., Associations of vitamin D receptor, calcium-sensing receptor and parathyroid hormone gene polymorphisms with calcium homeostasis and peripheral bone density in adult Finns. J Nutrigenet Nutrigenomics, 2009. 2(2): p. 55-63.

10. Filus, A., et al., Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male, 2008. 11(3): p. 134-9.

11. Ongphiphadhanakul, B., et al., A specific haplotype in the 3' end of estrogen-receptor alpha gene is associated with low bone mineral density in premenopausal women and increased risk of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2005. 16(10): p. 1233-8.

12. Riancho, J.A., et al., Common Variations In Estrogen-Related Genes Are Associated With Severe Large Joint Osteoarthritis: A Multicenter Genetic And Functional Study. Osteoarthritis Cartilage, 2010.

13. Терещенко, С.Н., et al., Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и гендерные различия в их влиянии на развитие сердечно-сосудистой патологии, in Кардиология. 2009. p. 58-62.

14. Gomez, R., et al., Association of the estrogen receptor alpha gene polymorphisms with osteoporosis in the Mexican population. Clin Genet, 2007. 72(6): p. 574-81.

15. Ongphiphadhanakul, B., et al., Association of a G2014A transition in exon 8 of the estrogen receptor-alpha gene with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2001. 12(12): p. 1015-9.

16. Sattler, A.M., et al., Novel aspects on RANK ligand and osteoprotegerin in osteoporosis and vascular disease. Calcif Tissue Int, 2004. 74(1): p. 103-6.

17. Kiechl, S., et al., Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation, 2004. 109(18): p. 2175-80.

18. Wang, C., et al., [Osteoprotegerin gene polymorphism and therapeutic response to alendronate in postmenopausal women with osteoporosis.]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2009. 89(42): p. 2958-62.

19. Lee, Y.H., et al., Associations between osteoprotegerin polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Mol Biol Rep, 2010. 37(1): p. 227-34.

20. Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10.

21. Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16.

22. Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr Res, 2009. 66(3): p. 341-5.

23. Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8.

24. Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther, 2008. 10(1): p. R21.



25. Bergstrom, J.D., et al., Alendronate is a specific, nanomolar inhibitor of farnesyl diphosphate synthase. Arch Biochem Biophys, 2000. 373(1): p. 231-41.

26. Levy, M.E., et al., Farnesyl diphosphate synthase: a novel genotype association with bone mineral density in elderly women. Maturitas, 2007. 57(3): p. 247-52.


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница