Ингибиторы ароматазы работы за счет снижения уровня несбалансированное эстрогена в организме



страница5/38
Дата15.11.2016
Размер1.51 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   38

2. Chrysin ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеток HeLa


Исследование, проведенное Чжан и др.. [ 24 ] показали, что хризин и его производных [диэтиловый хризин-7-ил фосфата (CPE: C 19 H 19 O 7 P) и тетраэтилсвинец бис-эфир фосфорной кислоты из Chrysin (CP: C 23 H 28 O 10 P 2)] выставлены потенциальные противораковые эффекты в цервикальной карциномы человека. Химические структуры показал, что CPE и СР имеют фосфатные группы в положениях 5 и / или 7 кольце, соответственно ( рис. 1в и and1D), 1D ), который заменит гидроксилов в положениях 5 и / или 7 кольце в Chrysin. По данным этого исследования, хризин и фосфорилируется хризин эффективно ингибирует рост рака шейки матки клеток, HeLa, через индукции апоптоза и вниз регулируется на ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) в клетках. Тем не менее, как хризин улучшилось устойчивы из TRAIL-индуцированного апоптоза в HeLa клеток не было упомянуто в данном исследовании. Другое исследование показало, что Chrysin потенциально индуцированный p38, поэтому активируется NFkappaB/p65 в клетках HeLa [ 25 ]. МАРК р38 путь вовлечен в регуляции широкого спектра клеточных процессов, включая остановке клеточного цикла и апоптоза. Кроме того, она рассматривалась в качестве потенциального донора фосфата для p65 субъединицы NFkappaB. По данным исследования [ 25 ], лечения HeLa клеток с 30 мкМ Chrysin в течение 24 ч, вызванных значительное увеличение уровней NFkappaB/p65 в клетках, о чем свидетельствует EMSA. Сигналы могут быть подавлены конкретного p38 или p65 ингибитора, указывающее, что p38 или p65 может быть полезные терапевтические мишени Chrysin контролировать экспрессию генов в клетках HeLa. Тем не менее, никакой корреляции из проапоптотического или апоптоза деятельности, вызванной Chrysin в этом явлении не было четко указано в исследовании. Хотя, хризин было установлено, значительно повышать чувствительность апоптоз TNFalpha-индуцированного в линии колоректального рака человека клеток HCT-116, клеточной линии рака печени человека HepG2 и носоглотки клеточной линии карциномы человека CNE-1, в которых такое повышение чувствительности тесно связана с задерживающими влияет на NFkappaB активации, явление может происходить по-разному в HeLa клеток [ 35 ]. Таким образом, NFkappaB остается потенциальной мишенью для изучения механизма апоптоза, индуцированного Chrysin в HeLa клеток.

Хотя оба хризин и фосфорилированный хризин может ингибировать пролиферацию и вызывает апоптоз в клетках HeLa, как упоминалось выше, эффекты фосфорилированных chrysins, вероятно более мощным, чем у не-фосфорилированного Chrysin, где оценивается IC 50 для Chrysin составил 14,2 мкМ, а затем по ЦПЭ (IC 50 = 10,3 мкм) и СР (IC 50 = 9,8 мкм), оценивали по жизнеспособности клеток анализов [ 24 ]. Фосфорилированный хризин (ы), которые могут легко образовывать ковалентную не-соединение с лизоцима, которые завершили как более эффективны при ингибировании роста раковых клеток и индукции апоптоза, чем не-фосфорилированного Chrysin в HeLa клеток.





3. Chrysin индуцирует апоптоз в клетках лейкемии


В одном из исследований, 22 различных флавоноидов и родственные соединения были показаны в лейкозных клеток человека, U937. Среди флавоноидов испытаны, генистеин, апигенин, альфа-нафто-флавоновые, хризин, кверцетин, galangin, лютеолин, fisetin и 3,7-Dihydroxyflavone были обнаружены значительно снизить клеточную жизнеспособность клеток U937. Тем не менее, только апигенин, хризин, кверцетин, galangin, лютеолин и fisetin было обнаружено, четко индуцируют фрагментацию ДНК oligonucleosomal на 50 мкМ 6 ч после лечения [ 26 ]. Chrysin является наиболее эффективным флавоноид с точки зрения сокращения жизнеспособности клеток U937 с IC 50 из 16 мкм. Chrysin также потенцируют действие TNFalpha в вызывать апоптоз в клетках. С другой стороны, Ву и соавт. [ 27 ] показали, что хризин индуцированный апоптоз в сочетании с активацией каспазы-3, включая инактивацию Akt или протеинкиназ B (PKB) сигнализации и понижающую регуляцию Х-хромосомой ингибитора апоптоза белка (XIAP) в клетках U937. Это исследование дало первое доказательство более детального молекулярного механизма, согласно которому хризин индуцирует апоптоз в лейкозных клеток, а именно с помощью Akt дефосфорилирования в фосфоинозитид 3 киназы (PI3K) сигнального пути.

Сигнальный путь Акт, от PI3K в фосфоинозитидного-зависимой киназы-1 (PDK1) и от PDK1 к Akt, посредником апоптоз в раковых клетках человека ( рис. 2 ). Активация Akt через фосфорилирования предотвращает апоптоз [ 36 ], в то время как дефосфорилирование, скорее всего, инициировать апоптоз. Фосфорилирование Akt фосфорилирует БАД (Bcl-2-зависимой смертности белка) и не-активная форма каспазы-9, которые являются хозяевами белков клеточных сигнальных. Фосфорилированный BAD связывается с цитозольных белков 14-3-3, в результате отказа белка гетеродимеризуются с Bcl-2 в митохондриальной мембране [ 37 ]. Дефосфорилирование БАД релизы БАД из цитозольными 14-3-3 белков, которые впоследствии образуют гетеродимеры с Bcl-2 белков семейства и мигрируют в митохондриальной мембране, где они индуцируют высвобождение цитохрома с, изменяя поры мембраны [ 38 , 39 ]. Цитохром С в цитоплазме соединяется с Apaf-1 и каспазы-9 с образованием комплекса называется в apoptosome, в присутствии АТФ, чтобы активировать каспазы-9 [ 39 ]. Каспазы-9 затем активирует вниз по течению исполнитель каспазы-3. Активация каспазы-3 и последующих дегенеративных событий, вероятно, запускать апоптоз [ 39 , 40 ]. С другой стороны, фосфорилирование каспазы-9, фосфорилированного Akt предотвращает образование apoptosome комплекса и, следовательно, на выходе событие апоптоза запрещается.

Ву и др.. [ 27 ] отметил несколько важных последствий Chrysin в клетках U937: (1) хризин опосредованного высвобождения цитохрома с из митохондрий в цитоплазму; (2) хризин индуцированной повышенной активность каспазы-3 и протеолитического расщепления его нижестоящих мишеней, таких как фосфолипазы C-гамма-1 (PLC-gamma1), который коррелирует с понижающей регуляции XIAP и (3) хризин уменьшилось фосфорилированные Akt уровни в клетках, где путь PI3K играет роль в регулировании механизма. Эти результаты свидетельствуют о том, что хризин-индуцированного апоптоза, вероятно, будет каспазы-и митохондрии-зависимыми, и, вероятно, происходит через дерегулирование PI3K/AKT, с привлечением XIAP. Тем не менее, ни одно измерение Бад уровня белка не был в этом исследовании. Результаты этого исследования согласуются с многие другие исследования, показывающие, что хризин, отдельно или в сочетании с другими соединениями, снижение фосфорилирования Akt и потенциально привело к митохондриальной дисфункцией в лейкозных клеток [ 28 , 30 ]. Chrysin Сообщалось также, чтобы иметь возможность отменить фактор стволовых клеток (SCF) / сигнализации с-Kit путем ингибирования PI3K пути [ 29 ]. Кроме того, монастырь и др.. [ 26 ] сообщили, что флавоноиды, в том числе Chrysin, индуцированного апоптоза через механизм, который потребовал активацию каспазы-3 и каспазы-8, что свидетельствует о Chrysin-индуцированного апоптоза может действовать через рецептор-зависимый механизм гибели клеток лиганда. Это исследование также высказано предположение о зависимости между Akt и NFkappaB сигнализации в клетках. Тем не менее, дальнейшие исследования оправдано для дальнейшей оценки отношения Akt и NFkappaB в лейкозных клеток Chrysin обращению.

Значительное снижение теломеразы человека обратной транскриптазы (hTERT) уровни экспрессии наблюдался также в лейкозных клеток, обработанных 60 нг / мл Маниса прополиса, благодаря своей составляющей Chrysin [ 41 ]. Другие исследования, такие как у Йосипович и Oršolić [ 42 ], показали, что хризин (а также кверцетин и кофейная кислота) показали высокий уровень цитотоксичности в клетках лейкемии. Метанольные экстракты апигенин, байкалеин, Chrysin, лютеолин и вогонин также показали сильное анти-лейкозных активность [ 43 ]. Все эти исследования показали, что хризин выставлены потенциальных анти-лейкозных деятельности, предполагая использовать его в качестве потенциального анти-лейкозных агента. Распространение ингибирующие эффекты большинство флавоноидов, в том числе Chrysin, в лейкозных клеток, кажется, зависит от дозы [ 44 ]. Кроме того, исследования структура-активность отношения показывают, что химическая структура Chrysin, которая состоит из 2,3-двойной связи C кольцо, в кольце В, прикрепленной к C кольца в положении 2, соответствующих гидроксилов в положении 5 и 7 кольце , скорее всего, встретится с ключевыми структурные требования флавоноидов для мощного цитотоксичности в лейкозных клеток [ 26 ].





1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   38


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница