Ингибиторы ароматазы работы за счет снижения уровня несбалансированное эстрогена в организме



страница2/38
Дата15.11.2016
Размер1.51 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   38

Chrysin Преимущества Для Здоровья


Chrysin преимущества для здоровья, включают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами и возможные характеристики противоопухолевых. Вещество chrysin, на самом деле является флавоноид, получаемого из голубой цветок страсти (Passiflora coerulea) и это встречается также в мед и прополис, смола, как вещество пчел строить свои ульи.

Среди возможных chrysin преимуществами для здоровья, является для женщин, у которых рак молочной железы. В 1993 году в университете Миннесоты исследование показало, что chrysin был наиболее эффективным из всех флавоноиды тестированию и равными в потенции, рак наркотиков (ингибиторы ароматазы), что было испытано. (Campbell 1993) ингибирования Ароматазы препараты используются как часть лечения рака молочной железы, а также противодействовать миомы матки или для поддержания здорового ткани молочной железы. В отличие от препаратов, однако, которые связаны с побочными эффектами, такими как приливы, тошнота, слабость, головные боли, артрита и боли, chrysin не вызывает никаких побочных эффектов.

Способность chrysin подавлять ароматазы и производство эстрогена был повторен в различных исследований на протяжении многих лет. Фармацевтические компании также заинтересованы в борьбе с раком способностей chrysin. Однако, поскольку природные элементы не могут быть запатентованы, фармацевтические компании должны вносить в них для защиты патента.

Ряд исследований, поддерживаемые значения chrysin как противораковый препарат. (Li 2010 года; Рехман 2013) проблема с chrysin заключается в том, что хотя он демонстрирует противоопухолевой активностью в клеточных культурах и животных, оно не доказало свою эффективность в клинических исследованиях. Chrysin также обладает антиоксидантными свойствами и является эффективным противовоспалительным средством. Некоторые культуристы говорят, что они принимают chrysin, потому что она, по сообщениям, повышает уровень тестостерона, но ни одно из исследований не подтвердили это утверждение. (Gambelunghe 2003)

Chrysin добавки доступны в виде капсул. Если вы хотите изучить chrysin преимущества для здоровья, проконсультироваться со знающим врачом, прежде чем принимать добавки. Никакие побочные эффекты были связаны с chrysin




Plant HDAC inhibitor chrysin arrest cell growth and induce p21WAF1 by altering chromatin of STAT response element in A375 cells


Manika Pal-Bhadra1*, M Janaki Ramaiah12, T Lakshminarayan Reddy1, Anita Krishnan12, SNCVL Pushpavalli1, K Suresh Babu3, Ashok K Tiwari4, J Madhusudana Rao3, Jhillu S Yadav1 and Utpal Bhadra2*

  • * Corresponding authors: Manika Pal-Bhadra manikapb@gmail.com - Utpal Bhadra utpal@ccmb.res.in

Author Affiliations

1 Department of Chemical Biology, Indian Institute of Chemical Technology, Uppal Road, Hyderabad, 500007, India

2 Functional Genomics and Gene silencing Group, Centre for Cellular and Molecular Biology, Uppal Road, Hyderabad, 500007, India

3 Department of Natural Product, Indian Institute of Chemical Technology, Uppal Road, Hyderabad, 500007, India

4 Department of Pharmacology, Indian Institute of Chemical Technology, Uppal Road, Hyderabad, 500007, India


Завод HDAC ингибитор chrysin ареста роста клеток и вызывать p21WAF1 путем изменения хроматина STAT ответ элемент в А375 клеток


Chrysin и его аналогов, относится к флавоноид семьи и обладают потенциальной противоопухолевой активности. Целью данного исследования является определение молекулярного механизма, благодаря которому chrysin контроля роста клеток и вызывают апоптоз А375 клеток. Результаты

Chrysin вызвать G1 клеточного цикла и ингибирующее HDAC-2 и HDAC-8. Chrysin обработанных клеток показали увеличение уровня H3acK14, H4acK12, H4acK16 и снижение H3me2K9 метилирования. В p21 индукции chrysin лечения оказался независимого статуса гена р53. На ремоделирование хроматина в p21WAF1 промоутер индуцирует p21 деятельности, повышение STAT-1 экспрессии и эпигенетических модификаций, которые несут ответственность за окончательный клеточного цикла и апоптоза.


Заключение


Chrysin показывает in vitro противоопухолевой активностью, которая будет связана с индукцией гистоновых hyperacetylation и возможного призыва STAT-1, 3, 5 белков при STAT (-692 к -684) регион p21 промоутер. Наши результаты также поддержка неожиданное действие chrysin по организации хроматина p21WAF1 промоутер через метилирование гистонов и hyper-ацетилирования. Он предлагает неизвестных ранее последовательности конкретных хроматина модуляций в STAT реагировать элементы регулирования клеточного цикла прогрессии негативно через индукцию CDK ингибитор p21WAF1.

Обсуждение


Рак вызывается аномальных клеток цикла прогрессии. Клеток млекопитающих ход цикла включает в себя деятельность cyclins и cdks. Баланс между активации и торможения циклин/ Cdk ингибитор белков решить, являются ли клетки будут обрабатываться с помощью клеточного цикла или вызвать рак [41,42]. Chrysin причиной 50 % цитотоксичность, чем другие аналоги, и этот результат в подтверждение с тем, что только два гидроксильных групп в переменного тока кольца флавоноидных были ответственны за эффективное цитотоксичность. Увеличение или уменьшение OH-групп флавоноидов приведет к потере мощным цитотоксичность [23]. Flowcytometric анализ с chrysin лечение привело к увеличению в фазе G1 клеток при одновременном уменьшении числа S и G2/M фазы клеток, тем самым подтверждая G1 клеточного цикла характер смеси (Рис. 2). Увеличилась продолжительность инкубации привести к увеличению G0 и G1-фазе ячеек. Аналогично chrysin, другие HDAC inhibtors например, САХА и NaB (натрия butyarte) причина G1 клеточного цикла в нейрональных стволовых клеток [43].

Последние события показали, что HDAC ингибиторы привлекает все больший интерес в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов из-за их способности активировать эпигенетического замолчать генов в раковых клетках, и там контроль роста арест, апоптоз и дифференциации [44]. В HDAC активности в клетках может быть изменен путем прямого ингибирование HDAC фермента, а также изменения в HDAC экспрессии белков. Мы обнаружили снижение уровня HDAC-8 белка, а также активности ферментов в chrysin лечение меланомы (опухолевые) (Рис. 3). Аналогично, снижение активности и уровни белка Гда наблюдался в случае недавних исследований HDAC ингибиторы, такие как меркаптан Аллила (AM), НБМ-HD-1, апигенин [26,33,45]. Это хорошо известное понятие, которое HDAC ингибиторы индуцировать апоптоз в ответ Р53-зависимыми и независимыми способами [46]. В нашем исследовании мы наблюдали индукции p21 белка и мРНК в А375 клетки с резкое сокращение белка р53, индикации уровня chrysin опосредованное p21 индукции независимого статуса гена р53 в А375 клетках меланомы. P53 независимых индукции p21 активность наблюдалась в исследованиях на АСП и Апигенин, известный флавоноидов. Этот механизм сообщалось, что сотовый зависит от типа (Рис. 4) [1,33].

Типичные для HDAC ингибитор, chrysin и его аналоги могут арестовать роста клеток и вызывать p21WAF1 транскрипция [47-49], но его механизм действия отличается от известных HDAC ингибиторы (TSA). Он избирательно усиливает накопление ацетилированного гистонов и STAT белков при STAT привязки сайта p21WAF1 промоутер (Рис. 5). Действительно, новинка завода chrysin-delocalize метильной группы из гистона H3 лизин 9 от STAT ответ элемент (-692 к -684) (Рис. 6). Снижение метилирование гистонов на лечение chrysin действует последовательно или в сговоре с повышенными ацетилирования гистонов, которые могут образовывать комплекс “гистоновый код”. Такая Настройка в структуры хроматина именно в STAT реагировать последовательность может признать негистоновых белков для активацию транскрипционных cdk-ингибитор p21WAF1 гена [15,16,50].

Далее модуляции метилирование гистонов и путем ацетилирования chrysin может инициировать несколько уровней изменения хроматина в несколько сайтов таких как -684 к -692, -2549 к -2557, необходимых для регуляция транскрипции гена p21 [51]. На метилирование гистонов функции по регулированию организации хроматина непосредственно влияющих на порядок выше упаковки хроматина волокна, необходимые для транскрипции генов, ДНК и ремонт механизма путем изменения доступности ДНК нескольких транскрипционных факторов [52,53]. Известно, что гистонов лизин метилирование H3k4 связан с промоутеры активно трансляции генов [54], где в качестве H3K9 лизин метилирования, связанные с формирование гетерохроматина [55]. Jumonji-C (jmjC) домена, содержащие ферменты представляют собой крупнейшую класса гистоновых demthylases которая включает в себя JMJD2c и ЛД1, и связан, в частности, в случае рака предстательной железы [56]. Таким образом, мы полагаем, что гистонов хвост изменения завода chrysin таких как метилирование и ацетилирования лизина являются видными эпигенетические знаки, которые регулируют связывании различных транскрипционных факторов [57-59]. В соответствии с этим понятием, модификация гистонов позволит найма STAT семейство белков в STAT сайты связывания в p21WAF1 промоутер [60,61].

Режим действия chrysin отличается от известных HDAC ингибиторы, такие как SAHA и АСП. Лечение САХА АСП тормозит ЛД1, известные гистонов лизин деметилазы что я demethylate как в моно, а также диметил лизин 4 гистона H3, которые приводят к хроматина изменения в p21WAF1 промоутер [62]. Но функция chrysin-это уникальный и новый от известных HDAC ингибиторы, которые уменьшают H3k9 диметилирование на p21WAF1 промоутер.

Новые данные показали, р53 независимых активация транскрипционных p21 включают STAT1, MyoD1 и BRCA1 [63]. Точно, это исследование также показывает, новый регулирования отношений между p21WAF1 и STAT белков с помощью эпигенетических изменений [64]. Изменения в гистоновый код хроматина в пределах или вблизи STAT сайты связывания с chrysin может увеличить доступность STAT-1& 3 белков, что приводит к активации STAT опосредованное индукции p21WAF1 выражение (Рис. 7). Более ранние исследования показали, что участие STAT-1 и зависимых р53-независимого выражения p21 контроля апоптоз [38]. Эти результаты не только предположить, что хроматина в рамках STAT реагировать сайты могут управления транскрипционной регуляции, но и показать, что изменения в основной гистоновых хвостов по chrysin может активировать STAT сигналов в А375 клеток. STAT активировать сигналы в ответ на IFN-gamma непосредственно участвующих в регулировании p21WAF1 выражение [65]. Тем не менее, наши выводы привели к предложить chrysin на основе романа эпигенетические путь p21WAF1 регулирования, с помощью которого приему на работу STAT-1-3 к проксимальной реагировать области от транскрипционной запустить сайт в p21 промоутер, которые поддерживают центральную роль в p21WAF1 до регуляции. Мы полагаем, что какие-то неведомые сдерживающих факторов может образовывать комплекс с STAT1/3/5 белков in vivo в присутствии chrysin для облегчения STAT1, 3 и 5 для легкого распознавания и доступность два STAT сайты связывания. Это может быть очень интересно для выявления таких chrysin-регулируемых белков, которые связываются с STAT сайты связывания.

В самом деле, наши исследования показывают, что изменение структуры хроматина в ответ на ацетилирования гистонов и метилирование двух реагировать сайтов достаточно, чтобы позволить активация транскрипционных p21WAF1 предположительно через STAT белков (Рис. 8). Эти результаты демонстрируют возможности рабочей модели chrysin не только для регулирования клеточного цикла, но также подключить эпигенетические модуляции p21WAF1 промоутер и СТАТ сигнальный путь. Функциональная значимость STAT региона в промоутер активации был сильно освещены. В этом исследовании мы обнаружили, что chrysin лечение вызвало снижение уровня белка NF-kB зависимых генов, например Bcl-xL, survivin, что приводит к гибели клеток (апоптоз) по повышению активности каспазы-3.Thus chrysin может быть использован в качестве единственного препарата в сравнении с комбинаторной терапии, такие как недавно использованных HDAC ингибитора и demethylating агента (аза Цитидин).

Выводы


В целом, мы показали, что chrysin обладает мощным Инвитро противоопухолевой активностью при подавлении пролиферации клеток, индуцируя G1 клеточного цикла с upregulation p21 и снижение циклин D1, cdk2 уровни белка. Это вещество вызывает ингибирование HDAC-8 деятельность не оказывает воздействия на деятельность HDAC-1/2. Уровень протеина HDAC - 2, 3 и 8 (Класс I Гда) были быть сокращены, и никаких изменений в HDAC - 4 & 6 (класс II Гда) по chrysin лечения. Chrysin причиной модификации гистонов, таких как ацетилирования и метилирования в p21 промоутер в частности, на STAT сайт связывания (-692/-684) и, как следствие, повышенное p21 промоутер деятельности. Более того chrysin как HDAC ингибитор вызывать апоптоз по сокращению уровня NF-kB и целевых HDACi генов, связанных с такими, как Bcl-xL , survivin и повысили уровень каспазы-3 белков.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   38


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница