Hla (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности. 14. 00. 36 аллергология и иммунология



страница4/6
Дата06.05.2016
Размер0.71 Mb.
1   2   3   4   5   6

Таблица 3.DR маркеры ассоциированные с устойчивостью к разным аутоиммунным заболеваниям в разных популяция

DR-специфичности

Заболевание


Популяции


Источник


DR2 (15,16)

Сахарный диабет 1 типа


испанцы

Escribano-de-Diego J, et al., 1999

турки

Saruhan-Direskeneli G, et al., 2000

датчане

Schipper R.F., et al. 2001

евреи Ашкенази

Kwon OJ, et al. 2001

евреи не Ашкенази

Kwon OJ, et al. 2001

арабы

Kwon OJ, et al. 2001

австралийцы

Price P., et al.2001

итальянцы

Tiberti C., et al. 2000

Системная красная волчанка







Норвежцы

Skarvsag S, et al., 1992

Норвежцы

Skarvsag S, et al., 1992

Аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз

американцы- европеоиды

Mullarkey M.E., et al., 2005

Целиакия

бразильцы

Silva E.M., et al., 2000

Хроническая идиопатическая крапивница

англичане

O’Donnell BF, et al., 1999

DR5 (11,12)

Сахарный диабет 1 типа

турки

Saruhan-Direskeneli G, et al., 2000

итальянцы

Tiberti C., et al. 2000

Системная красная волчанка

китайцы

Zhang J., et al., 1997

Анкилозирующий спондилит

англичане

Brown MA, et al., 1998


DR6 (13,14)

Сахарный диабет 1 типа


турки

Saruhan-Direskeneli G, et al., 2000

турки

Saruhan-Direskeneli G, et al., 2000

испанцы

Escribano-de-Diego J, et al., 1999

евреи Ашкенази

Kwon OJ, et al. 2001

евреи не Ашкенази

Kwon OJ, et al. 2001

арабы

Kwon OJ, et al. 2001

Целиакия

бразильцы

Silva E.M., et al., 2000

DR7

Сахарный диабет 1 типа


датчане

Schipper R.F., et al. 2001

Ни DR3/ни DR4

Сахарный диабет 1 типа

поляки

Kretowski A, Kinalska I., 1999

Можно также отметить, что универсальными «маркерами» аутоиммунного процесса являются DRB1*03 и DRB1*04 специфичности как по разнообразию популяций для которых указанные специфичности ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями, так и по разнообразию аутоиммунных заболеваний, «маркерами» развития которых они являются. Помимо этого в качестве маркеров предрасположенности упоминаются *01, *08, *09 и *10.

Из так называемых «протекторов» чаще всего при самых разных заболеваниях упоминается DRB1*15, но также определяются *07, *11, *13; очень редко -*12, *16.

Ассоциация генов HLA c сахарным диабетом 1 типа, «классическим» аутоиммунным заболеванием. Сахарный диабет 1 типа (СД1) - одно из наиболее широко распространенных и наиболее изученных аутоиммунных мультифакторных заболеваний человека. В то же время четко установлена аутоиммунная природа заболевания, имеющего выраженную генетическую основу. На сегодняшний день известно около 20 генов-кандидатов предрасположенности к СД1 [Davies J.L., et al. 1994; Cox N.J., et al.,2001]. Однако, наибольшее значение из известных генетических маркеров СД1 имеют гены, расположенные в области главного комплекса гистосовместимости человека (НLA) на хромосоме 6р21.3 (IDDM1) [Davies J.L., et al. 1994; Cox N.J., et al.,2001]. За последние 10-15 лет в ряде исследований, в том числе выполненных по международным программам было установлено, что на 70% генетическую основу СД1 определяют именно гены HLA. Ни одна другая, отдельно взятая генетическая область не определяет риск развития заболевания, сравнимый с HLA [Cox N.J., et al.,2001].

Исследование ассоциаций вариантов гена DRB1 c сахарным диабетом 1 типа в 11 популяцинных группах России и стран СНГ. Основными HLA «маркерами» предрасположенности к СД1 в большинстве обследованных популяционных групп, как и ожидалось, оказались специфичности DRB1*03 и *04. Так, в 8 из 11 обследованных групп эти две специфичности были ассоциированы с предрасположенностью к СД1. При этом из всех обследованных групп у русских и мари только эти DRB1 специфичности были ассоциированы с СД1. Значения относительного риска развития заболевания при наличии в генотипе указанных «маркеров» колебались от 2 до 9, причем у русских из Москвы и Архангельской области, а также у удмуртов большее значение относительного риска было для DRB1*04. У русских из Удмуртии и Вологодской области, а также у татар значения относительного риска для DRB1*03 и *04 были приблизительно равны. Среди мари и узбеков большее значение относительного риска было отмечено для DRB1*03. У представителей монголоидных популяций, тувинцев, калмыков и бурят, было выявлено только по 1 значимой маркерной DRB1-специфичности: у тувинцев это был DRB1*03, у калмыков – DRB1*09, у бурят – DRB1*04. Что касается DRB1*01, то у татар и удмуртов эта специфичность была ассоциирована с СД1 с низким уровнем достоверности, а у узбеков имела противоположное, протективное значение. Полученные данные совпадают с данными других исследователей, опубликованными за последние годы (см табл. 2).

Помимо DRB1 специфичностей, ассоциированных с развитием СД1, среди обследованных популяционных групп были выявлены также DRB1 специфичности, ассоциированные с устойчивостью к развитию СД1. В качестве таких «протективных» были установлены пять вариантов гена DRB1: *07, *11, *13, *15 и *16. DRB1*07 был «протекторным» для русских из Москвы, Архангельской и Вологодской областей, а также у татар и удмуртов; DRB1*11 - для русских из Москвы, Вологодской области и Удмуртии, а также для удмуртов и узбеков; DRB1*13 - для всех исследованных групп русских, а также для татар, мари и узбеков; DRB1*15 - для всех исследованных популяционных групп, кроме калмыков, тувинцев и бурят, для которых не было обнаружено ни одного «протектора», вероятно, в связи с малочисленностью группы больных, связанной с низкой заболеваемостью СД1 в указанных регионах. В качестве «протектора» специфичность DRB1*16 была обнаружена только у русских из Москвы. Полученные данные совпадают с данными других исследователей, опубликованными за последние годы (см табл. 3).

Если проанализировать, влияние генотипа, то есть сочетания двух вариантов DRB1 гена на развитие СД1, то оказывается, что генотип, состоящий из разных сочетаний двух, наиболее часто встречающихся в разных популяциях HLA «маркеров» DRB1*03 и DRB1*04 ассоциирован с высокой вероятностью развития СД1. Следует отметить, что для разных популяционных групп генотипические сочетания указанных «маркеров» имеют разное значение. Так, если для русских из Архангельской области и Удмуртии большее значение имеет генотип DRB1*04/*04, для большинства других популяционных групп – DRB1*03/*04 и только для узбеков – DRB1*03/*03. Наличие в генотипе только одного из указанных «маркеров», значительно уменьшало вероятность заболевания, а у узбеков при наличии генотипа DRB1*04/X относительный риск развития СД1 становится меньше 1, что свидетельствует о его протективном значении. Генотипы, в которых отсутствуют «маркеры» DRB1*03 и DRB1*04 (Х/X) в подавляющем большинстве обследованных групп оказались протективными.

В исследованиях, посвященных иммуногенетике СД1, опубликованных за последние годы, в ряде случаев представлены данные не только о конкретных HLA специфичностях, но также и о DRB1 генотипах, состоящих из «маркерных» вариантов гена DRB1, ассоциированных с развитием СД1 [Schenker M., et al., 1999; Schipper R.F., et al. 2001; Chuang L, et al., 2000] или, наоборот, устойчивостью к его развитию [Tiberti C., et al. 2000; Kretowski A., Kinalska I., 1999]. Следует также отметить, что по данным разных авторов, сочетания DRB1 «маркеров» в генотипе могут быть разными, даже в пределах одной популяционной группы [Chuang L, et al. 2000, Schipper R.F., 2001].



Сравнение результатов собственных исследований полученных нами в разных популяционных группах, в том числе и разной расовой принадлежности и данных литературы об HLA «маркерах» СД1 и других аутоиммунных заболеваний (см.табл.2 и 3) позволило предположить, что одни и те же варианты гена DRB1, а именно DRB1*01,*03,*04,*08,*09,*10 ассоциированы с развитием любого аутоиммунного процесса, в том числе и СД1. Группа печисленных вариантов была обозначена как «маркер» аутоиммунного процесса. Все остальные варианты гена DRB1, а именно *07,*11,*12,*13,*14,*15,*16 по данным разных авторов (табл.3) и в соответствии с нашими собственными результатами, ассоциированные с устойчивостью к СД1, были объединены в одну группу и обозначены, как «не маркер». Все типированные образцы от больных СД1 и соответствующего популяционного контроля в зависимости от HLA генотипа, были разделены на три группы: маркер/маркер, если в генотипе присутствовали любые два варианта гена DRB1 из группы DRB1*01,*03,*04,*08,*09,*10; немаркер/немаркер, если в генотипе присутствовали любые два варианта гена DRB1 из группы *07,*11,*12,*13,*14,*15,*16; маркер/немаркер, если в генотипе один вариант был из группы DRB1*01,*03,*04,*08,*09,*10, а другой – из группы *07,*11,*12,*13,*14,*15,*16. С этой новой позиции вновь были вычислены значения относительного риска отдельно для каждой из 11 популяционных групп и для всех исследованных групп вместе. Результаты анализа свидетельствуют о том, что предрасположенность к развитию СД1 определяется наличием в генотипе не менее двух HLA DRB1 вариантов из группы «маркер». Отсутствие в генотипе хотя бы одного DRB1 «маркера», и, особенно, полное их отсутствие, делает развитие СД1 чрезвычайно маловероятным событием. Эта закономерность прослеживается у большинства представленных популяционных групп, относящихся по расовой принадлежности к европеоидам (русские, татары, мари, удмурты), монголоидам (буряты) и евро-монголоидам (узбеки). Исключение составляют калмыки и тувинцы (монголоиды), для которых она оказались недостоверной что, скорее всего, определяется малочисленностью групп больных СД1 тувинцев (n=25) и калмыков (n=15), связанной с чрезвычайно низкой заболеваемостью СД1 представителей этих популяций.

Заключение. В настоящем разделе были проанализированы данные литературы об ассоциации различных вариантов гена DRB1 с развитием и устойчивостью к развитию различных аутоиммунных заболеваний. Этот анализ позволяет сделать некоторые обобщения: первое - HLA класс II маркеры генетической предрасположенности к различным аутоиммунным заболеваниям являются универсальными для всех популяций, а популяционные различия «маркеров», скорее объясняются различиями HLA-генетических профилей в разных популяциях; второе – одни и те же варианты гена DRB1 ассоциированы с разными аутоиммунными заболеваниями, то есть являются «маркерами» аутоиммунных заболеваний в целом. Полученные результаты позволяют сделать заключение о том, что предрасположенность к развитию СД1 определяется наличием в генотипе двух HLA DRB1 аутоиммунных «маркеров» из числа DRB1*01,*03,*04,*08,*09,*10. Отсутствие в генотипе хотя бы одного DRB1 «маркера», и, особенно, полное их отсутствие, делает развитие СД1 чрезвычайно маловероятным событием. Учитывая тот факт, что часть репродуктивных проблем ассоциирована с вариантами гена DRB1, о которых известно также, что они ассоциированы с развитием многих аутоиммунных заболеваний, можно предположить как общий механизм действия естественного отбора на гены HLA.
5. Инфекции и аутоиммунитет

Сравнение DRB1 маркеров чувствительности и устойчивости к аутоиммунным и инфекционным заболеваний. Ранее были приведены факты в пользу того, что в качестве селективных факторов естественного отбора, действующих на индивидуальном уровне, могут быть инфекционные заболевания, приводящие организм к гибели до появления потомства, или влияющие на его репродуктивные возможности (возможно, главным образом мужчин) и аутоиммунные заболевания, которые также могут без лечения приводить к гибели или ограничивать репродуктивные возможности, главным образом женщин.

Усилия ученых из разных стран мира в течение многих лет были направлены на поиск вариантов классических генов главного комплекса тканевой совместимости человека, определяющих генетическую предрасположенность развития или устойчивости к аутоиммунным и инфекционным заболеваниям, в течении и исходе которых иммунная система принимает непосредственное участие. В то же время работ, посвященных поиску ассоциаций генов HLA класса II с аутоиммунными заболеваниям было выполнено значительно больше, чем поиску ассоциаций генов HLA и инфекционных заболеваний. В ходе этих работ было обнаружено, что и в случае аутоиммунных заболеваний (см.табл. 2 и 3), и в случае инфекционных (см. табл. 1), одни варианты гена DRB1 HLA класса были II ассоциированы с предрасположенностью к развитию заболеваний, а другие варианты – с устойчивостью к ним, а в случае инфекционных заболеваний – также и с самостоятельным очищением от патогена. На основании таблиц 1, 2 и 3 были сделаны таблицы 4 и 5 в которых одновременно представлены DRB1 маркеры, ассоциированные с чувствительностью и устойчивостью к развитию аутоиммунных (табл. 4) и инфекционных заболеваний (табл.5).



Таблица 4. DR маркеры чувствительности и устойчивости к разным аутоиммунным заболеваниям (по данным литературы)

DR-специфичности

Ассоциация с заболеваниями


Протекция или нейтральность



DR1

Ревматоидный артрит

-


Анкилозирующий спондилит



DR2 (15,16)

-


Сахарный диабет 1 типа

Системная красная волчанка

Аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз

Целиакия

Хроническая идиопатическая крапивница

DR3
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница