Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей 14. 01. 08 Педиатрия



страница1/3
Дата25.04.2016
Размер0.63 Mb.
  1   2   3


На правах рукописи


Давыдова Ирина Владимировна


Формирование, течение

и исходы бронхолегочной дисплазии

у детей


14.01.08 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА - 2010

Р


абота выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН
Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Яцык Галина Викторовна
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Антонов Альберт Григорьевич
доктор медицинских наук,

профессор Кузьменко Лариса Григорьевна


доктор медицинских наук,

профессор Кучеренко Алла Георгиевна


Ведущая организация:

ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий


Защита состоится « » 2010 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦЗД РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62
Автореферат разослан « » 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного

совета НЦЗД РАМН,

кандидат медицинских наук А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Респираторная патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей раннего возраста. На современном этапе в поле зрения неонатологов и детских пульмонологов все чаще оказываются пациенты с тяжелым поражением легких, как врожденного, так и приобретенного характера. Совершенствование неонатальной реанимации приводит к снижению смертности недоношенных детей, нуждающихся в респираторной поддержке при рождении, что сопровождается увеличением числа больных с бронхолегочной дисплазией (БЛД) в отделениях для новорожденных и недоношенных детей и в пульмонологических стационарах (Г.М.Дементьева, 2004; А.В.Богданова, 2004; А.Г. Антонов , 2006; Г.В.Яцык и соавт., 2007; Е.Н Байбарина, 2009; A.Jobe et al., 2001; A.Greenough et al., 2006; E. Baraldi, 2007).

Зачастую интенсивные реанимационные мероприятия с жесткими параметрами искусственной вентиляции легких, сохраняя жизнь ребенку, влекут за собой серьезные осложнения, усугубляя гипоксическое поражение ЦНС и вызывая тяжелое поражение респираторной системы. Установлено, что от 30 до 70% детей с респираторным дистресс–синдромом (РДС) при рождении нуждаются в пролонгированной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и около 20% из них формируют БЛД; у детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении частота формирования БЛД достигает 50% и является одной из основных причин смертности этих больных (М.В.Нароган, 2007;A. Greenought et al., 2006; P.M.Wong et al, 2008; G. Bokodi et al, 2007;).

Несмотря на определенные достижения в изучении механизмов возникновения, вариантов течения, лечения и исходов БЛД, остается значительный круг вопросов, требующих дальнейшего изучения. Так, клинические критерии определения степени тяжести БЛД, неоднократно пересматривавшиеся за рубежом (W.Northway et al, 1967; S.Тосе et al, 1984; A.Jobe et al, 2004) и по сей день не удовлетворяют полностью требованиям практического здравоохранения (Д.Ю.Овсянников, И.В.Давыдова, 2008). Остается открытым вопрос о необходимости учета степени выраженности рентгенологических изменений при определении степени тяжести заболевания. Из имеющихся на сегодняшний день семи вариантов критериев оценки степени тяжести БЛД наиболее употребим вариант, принятый Национальным институтом здоровья Великобритании в 2001 г. и дополненный в 2004 г. Однако и в этом варианте не учитывается выраженность рентгенологических изменений. Кроме того, являясь приобретенным заболеванием, развивающимся вследствие воздействия пролонгированной ИВЛ на незрелые легочные структуры недоношенного ребенка, БЛД в то же время по ряду патогенетических моментов напоминает врожденные пороки развития бронхолегочной системы, возникающие вследствие нарушения эмбрионального формирования легочных структур (Г.М.Дементьева, 2006).

Находясь на стыке неонатологии и пульмонологии, проблема формирования и течения БЛД попадает в сферу интересов специалистов различного профиля. В последние годы варианты течения и клинико-функциональная оценка ее исходов изучаются как в нашей стране, так и зарубежом (Е.В.Бойцова, 2004; Г.В.Яцык, 2006; И.В.Давыдова, 2008; P.Wong et al., 2008,).

Особый интерес представляет изучение структурных изменений внеклеточного матрикса легочной ткани с исходом в пневмофиброз в результате токсического воздействия высоких концентраций кислорода и баротравмы на незрелые бронхолегочные структуры недоношенного новорожденного на фоне дефицита сурфактанта. Условия, механизмы и сроки фиброзирования легочной ткани, а также его исходы нуждаются в детальном изучении. Имеющиеся данные о динамике деструктивных изменений при различных формах патологии у детей убеждают в том, что исследования патофизиологии респираторной системы детей, подвергшихся искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде, позволят выявить клинически значимые маркеры фиброза, разработать методы ранней диагностики БЛД и обосновать новые способы профилактики БЛД и лечения этих больных (И.Е.Смирнов, 2009; S.Kazzi et al., 2004; А. Schulz, 2004; К.Chetty, 2008). Дополнительного изучения требуют и рентгенологические критерии БЛД, разработанные в конце ХХ века (S.Toce et al., 1987; А.Greenought et al., 2006; L. Doyle et al, 2006).

Анализ данных современной литературы выявил отсутствие единого мнения в вопросах классификации, критериях диагностики и в оценке исходов бронхолегочной дисплазии у детей, что определило цель нашей работы.



Цель работы: установить закономерности формирования и особенности течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей для повышения эффективности ее лечения и улучшения исходов заболевания.

Задачи исследования:

  1. Изучить частоту заболеваемости и варианты течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного возраста.

  2. Выявить изменения структурно-функционального состояния дыхательной системы у недоношенных детей, имевших респираторную поддержку в постнатальном периоде. Разработать шкалу балльной оценки рентгенографических изменений при бронхолегочной дисплазии.

  3. Определить условия, сроки и маркеры фиброзирования легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией.

  4. Установить особенности ремоделирования легочной ткани при формировании бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного возраста.

  5. Обосновать принципы профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей на различных этапах выхаживания, стационарного лечения, реабилитации и амбулаторного наблюдения.

  6. Определить исходы бронхолегочной дисплазии у детей к 2 годам жизни при катамнестическом наблюдении.


Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале определены закономерности формирования, особенности течения и исходы бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые в отечественной педиатрии предложено оригинальное определение бронхолегочной дисплазии, как нозологически самостоятельной формы хронической патологии морфологически незрелых легких, формирующейся у детей, получавших респираторную терапию в неонатальном периоде, одобренное для применения Российским респираторным обществом и включенное в «Классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» (2009).

Впервые на основании анамнестических, клинических и рентгенологических критериев диагностики бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей предложена ее рабочая классификация.

Впервые предложен новый способ оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии, осуществляющийся приемами компьютерной томографии грудной клетки ребенка в фазе физиологического или медикаментозного сна на мультиспиральном компьютерном томографе (МСКТ) с разработкой оценочной шкалы. Способ защищен патентом на изобретение РФ (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008152138 (068566) от 15 декабря 2009 г.).

Впервые установлены особенности ремоделирования легочной ткани у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые определены патогенетически значимые изменения содержания матриксных металлопротеиназ (ММП), их тканевого ингибитора (ТИММП) и основных регуляторов коллагенолиза на разных этапах формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Установлено ведущее диагностическое и прогностическое значение изменений содержания в крови и аспирате трахеального содержимого желатиназы (ММП-9) и соотношений ее концентрации с уровнем тканевого ингибитора (ТИММП-2), которые являются биомаркёрами тяжести бронхолегочной дисплазии у таких больных.

Доказано, что фиброзирование легочной ткани наиболее выражено у недоношенных детей, не получивших заместительной терапии сурфактантом (ЗТС) в первые часы после рождения.

Впервые установлена высокая эффективность раннего введения экзогенного сурфактанта недоношенным новорожденным с признаками дыхательной недостаточности на фоне респираторного дистресс-синдрома в постнатальном периоде, что способствует подавлению коллагенолитических процессов, уменьшению фиброзирования легочной ткани и снижению темпов формирования бронхолегочной дисплазии.

Впервые с позиций доказательной медицины с учетом критериев тяжести бронхолегочной дисплазии по оценочной шкале МСКТ проведена верификация исходов бронхолегочной дисплазии, характеризующейся регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка.



Практическая значимость работы. Оригинальный способ определения степени тяжести БЛД по оценочной шкале МСКТ может быть использован для объективизации диагностического процесса и прогнозирования вариантов исхода заболевания.

В качестве биомаркеров фиброза легочной ткани у детей с БЛД предложены показатели содержания ММП-9 (желатиназы) в сыворотке крови и трахеальном аспирате и соотношение этого фермента с его ингибитором (ММП-9/ТИММП-2). Количественные значения этих биомаркеров могут быть использованы для оценки тяжести течения и исходов БЛД у детей.

Показана целесообразность эхокардиографического мониторинга детей с БЛД для выявления транзиторной легочной гипертензии, своевременной коррекции нарушений и оптимизации проводимой терапии.

Обоснована необходимость раннего проведения в постнатальном периоде заместительной терапии сурфактантом (ЗТС) всем недоношенным новорожденным детям с респираторным дистресс-синдромом для профилактики фиброзирования легочной ткани и формирования БЛД.

Клинически доказана целесообразность, эффективность и безопасность длительного применения ингаляций будесонида (пульмикорт) через небулайзер у больных БЛД с 1 месяца жизни (с разрешения Этического комитета НЦЗД РАМН).
Внедрение результатов работы в практику. Оригинальное определение бронхолегочной дисплазии как формы патологии респираторной системы у недоношенных детей включено в «Классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» (2009).

Предложенный способ оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008152138 (068566) от 15 декабря 2009 г.), позволяющий объективно определять тяжесть течения БЛД, внедрен в отделении компьютерной томографии и в отделении для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Биохимические критерии ремоделирования легочной ткани при БЛД и ее исходах применяются в диагностических целях в отделениях для недоношенных детей, патологии раннего детского возраста и восстановительного лечения детей с последствиями перинатальной патологии НЦЗД РАМН.

Материалы диссертации по диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии у детей включены в учебный курс повышения квалификации стажеров, клинических ординаторов и аспирантов НЦЗД РАМН.


Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XII, XIII и XIV Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»(Москва, 2008, 2009, 2010); Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (Иваново, 2008); Научно-практической конференции педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Калуга, 2009); XVI, XVII, XVIII, XIX Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007; Екатеринбург, 2008; Москва, 2009); III Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество» (Москва, 2008); XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2008).; XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009); X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); II Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2009).


Структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследований, четырех глав собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей в себя 62 отечественных и 146 зарубежных источников; изложена на 195 страницах, иллюстрирована 16 таблицами, 8 рисунками, 4 диаграммами и 7 фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объем и методы исследований. Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН (директор – академик РАМН А.А.Баранов). Комплексные клинико-лабораторные исследования были проведены в отделении для недоношенных детей (зав. - д.м.н. И.А.Беляева), отделении пульмонологии и аллергологии (зав. – д.м.н. О.И. Симонова), отделении патологии раннего детского возраста (зав. – д.м.н., проф. Ю.С. Акоев), отделении компьютерной томографии (зав. – д.м.н. Е.И. Зеликович), рентгеновском отделении (зав. – к.м.н. Е.Н.Цыгина), лаборатории клинической биохимии (зав. - д.м.н., проф. М.И.Баканов) и отделении ультразвуковой диагностики (зав. – д.м.н., проф. И.В. Дворяковский).

В исследование было включено 247 детей, госпитализированных в указанные клинические отделения в 1999 - 2009 гг. Из них было 150 детей с бронхолегочной дисплазией (89 мальчиков и 61 девочка), среди которых было недоношенных детей – 142, доношенных – 8; В этой группе 37 детей получили заместительную терапию препаратами сурфактанта в раннем постнатальном периоде. У 35 детей с хронической рецидивирующей бронхолегочной патологией (21 мальчик и 14 девочек), получавших ИВЛ в постнатальном периоде, диагноз бронхолегочной дисплазии мог быть поставлен ретроспективно при оценке анамнестических, клинических и лабораторных данных. Сведений о проведении ЗТС в этой группе больных не выявлено.

Референтную группу составили 62 недоношенных ребенка (33 мальчика и 29 девочек), сопоставимых по гестационному возрасту, массе тела при рождении с детьми основной группы, но не сформировавшие бронхолегочную дисплазию; ЗТС больным этой группы не проводилась.

58 детей наблюдались стационарно и амбулаторно в катамнезе от 1 до 7 раз. Максимальный возраст наблюдения составил 8 лет. Дети с пороками развития бронхолегочной системы и синдромом Вильсона–Микити в исследование не включались.

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы: анализ анамнестических данных, клинические наблюдения, стандартные и высокотехнологичные методы лабораторной и инструментальной диагностики.

Обзорная рентгенография грудной клетки по стандартной методике на аппарате Legacy Advantx GE (США) проводилась всем детям от 1 до 8 раз на всех этапах наблюдения (от неонатальной реанимации до амбулаторного наблюдения) в зависимости от тяжести состояния ребенка и частоты обострений бронхолегочного процесса; МСКТ грудной клетки в фазе физиологического или медикаментозного сна проводилась на мультиспиральном компьютерном томографе "Light Speed 16" фирмы General Eleсtriс 140 детям с БЛД и ее исходами, из них 27 детям в катамнезе.

Эхокардиографию проводили с использованием ультразвуковой диагностической системы Sonos-5500 по стандартной методике. Давление в легочной артерии измеряли по трикуспидальной регургитации, показатели Эхо-КГ регистрировали 2-4 раза за время катамнестического наблюдения от 2 месяцев до 8 лет.

Специальные биохимические исследования содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора (ММП-1, ММП-2, ММП-9,ТИММП-2), супероксиддисмутазы (СОД), основной формы фактора роста фибробластов (ФРФ), выполнялись методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью коммерческих наборов реактивов.

Определение концентраций оксида азота (NO) по суммарному содержанию его активных метаболитов в крови проводили колориметрическим методом с использованием наборов реактивов фирмы BCM Diagnostics.

Количественный анализ α1-антитрипсина выполняли иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе Synchron CX4 PRO (CША).

Вместе с тем при клиническом наблюдении на втором этапе выхаживания проводилось мониторирование частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧД), ЭКГ, насыщения крови кислородом (SpO2). По показаниям проводили вирусологические и иммунологические исследования крови и мочи на маркеры внутриутробных инфекций. При присоединении интеркуррентных заболеваний проводилось определение вирусных антигенов и исследование микробного спектра трахеального аспирата с определением чувствительности выделенной флоры к антибактериальным препаратам.

Окончательный клинический диагноз БЛД устанавливался после 28 дня жизни по результатам комплексной оценки клинических (сохранение кислородозависимости, признаков дыхательной недостаточности и бронхообструктивного синдрома) и лабораторных показателей (снижение уровня SaO2 ниже 90% без кислородной поддержки; чередование участков вздутия и уплотнения легочной ткани, транспульмональные тяжи, буллы на рентгенограммах грудной клетки) в соответствии с клинико- анамнестическими и рентгенологическими критериями диагностики заболевания.

В комплексную терапию недоношенных детей на втором этапе выхаживания были включены: кислородотерапия (более 21% кислорода во вдыхаемой смеси через назальные канюли, кислородную палатку или в кувезе); антибиотикотерапия в соответствии с чувствительностью микрофлоры; ингаляции пульмикорта через небулайзер в дозе от 125 до 250 мкг/сутки, дополнявшиеся ингаляциями беродуала при выраженном бронхообструктивном синдроме; противовирусная и антиоксидантная терапия. Длительность терапии пульмикортом составляла от 2-х до 12-ти месяцев. Доза пульмикорта увеличивалась до 500 мкг/сутки в период обострения заболевания. Критериями отмены постоянной терапии пульмикортом являлись отсутствие клинических проявлений бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft). Достоверность различий оценивалась с помощью критерия t-критерия Student′a. Для статистического изучения связи между явлениями и признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При этом определяли фактическую степень параллелизма между двумя количественными рядами изучаемых признаков и давали оценку тесноты установленной связи с помощью количественно выраженного коэффициента. Для проверки различий между тремя и более группами применялся дисперсионный анализ. Различия сравниваемых показателей считались достоверными при значениях р<0,05 (А.Гланц,1998).




  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница