Эффективность воздействия новейшего антидепрессанта агомелатина на расстройства циркадианного цикла отдых-активность, депрессивные и тревожные симптомы у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное



Скачать 384.89 Kb.
страница2/3
Дата24.04.2016
Размер384.89 Kb.
1   2   3

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

Из 372 пациентов, прошедших скрининг, 313 пациентов были рандомизированы для терапии агомелатином (154 пациенты) или сертралином (159 пациенты) в течение 6 недель. Возраст рандомизированных пациентов варьировал от 18 до 60 лет, средний ± SD возраст составил 43.9 ± 10.3 лет, 70.6% были женского пола. В соответствии с критериями DSM-IV-TR всем пациентам был поставлен диагноз большое депрессивное расстройство, преимущественно умеренной степени (74.4% пациентов), со средним баллом HDRS 26.3 ± 2.9. У большинства пациентов (70.3%) зафиксирован рекуррентный эпизод, среднее число предыдущих эпизодов составило 2.9 ± 2.8, средняя продолжительность текущего эпизода была 4.7 ± 4.2 месяцев.

Распределение пациентов в ходе исследования от стартового визита до недели 6 представлено на Рисунке 2.

Рисунок 2. Распределение включенных пациентов.


За период от недели 0 до недели 6 из исследования выбыл 51 пациент (16.3%), из них 21 (13.6%) из группы агомелатина и 30 (18.9%) из группы сертралина. Основными причинами исключения были нежелательные явления (6.1%), не медицинские причины (4.2%) и недостаточная эффективность (3.8%). Процент преждевременно выбывших пациентов был ниже в группе агомелатина, чем в группе сертралина, особенно по причине нежелательных явлений (3.2% пациентов в группе агомелатина и 8.8% в группе сертралина) и недостаточной эффективности (2.6% и 5.0%, соответственно). В подгруппе пациентов с повышением суточной дозы на неделе 2 (25.3% рандомизированных пациентов в группе агомелатина и 24.5% в группе сертралина) не было ни одного случая преждевременного исключения между неделей 2 и неделей 6 из числа пациентов, получавших агомелатин, против 6-ти преждевременно выбывших пациентов, получавших сертралин, причем 4 из них были исключены из-за недостаточной эффективности. Всего полностью завершили весь период исследования (от недели 0 до недели 6) 262 пациентов, из них 133 (86.4%) в группе агомелатина и 129 (81.1%) в группе сертралина.

Комплаентность к терапии составила 94.3% в группе агомелатина и 93.0% в группе сертралина.

Стартовые демографические и клинические характеристики пациентов из выборки FAS по терапевтическим группам представлены в Таблице 1. Значимых различий между группами по стартовым показателям не обнаружено. В выборке AAS, данные которой использовались для анализа главного критерия эффективности и актиграфических параметров сна стартовые характеристики и основные показатели эффективности рандомизированных пациентов также были одинаковыми в обеих группах. Средние ± SD стартовые значения ОА составили 0.87 ± 0.08 в группе агомелатина и 0.85 ± 0.11 в группе сертралина, без различий между группами ( P = 0.105, дополнительный анализ).

6 рандомизированных пациентов (4 в группе агомелатина и 2 в группе сертралина) не включались в выборку FAS, так как не принимали терапию исследования или не прошли послестартовые оценки эффективности по рейтинговым шкалам и вопросникам. Выборку FAS составили 150 пациентов, получавших терапию агомелатином, и 157 пациентов, получавших терапию сертралином. Выборку AAS составили 233 пациента (73% от выборки FAS: агомелатин 117 [76%], сертралин 116 [73%]).


Таблица 1. Основные демографические показатели и характеристики БДР на момент отбора в выборке исследования

Показатель

Агомелатин (N = 150)

Сертралин (N = 157)

Все (N = 307)

Возраст (лет)










Среднее ± SD

43.3 ± 10.3

44.4 ± 10.2

43.8 ± 10.2

Минимум-максимум

19-60

18-60

18-60

Пол, n (%)










Мужской

41 (27.3)

51 (32.5)

92 (30)

Женский

109 (72.7)

106 (67.5)

215 (70)

Число депрессивных эпизодов










Среднее ± SD

2.8 ± 2.3

3.0 ± 3.2

2.9 ± 2.8

Минимум-максимум

1-20

1-30

1-30

Медиана

2.0

2.0

2.0

Длительность текущего БДЭ, мес










Минимум- максимум

0.5-21.8

0.9-20.4

0.5-21.8

Медиана

3.1

3.1

3.1

Характеристики заболевания (критерии DSM-IV), n (%)










Рекуррентный эпизод

104 (69.3)

113 (72)

217 (70.7)

Тяжесть










Умеренный

110 (73.3)

117 (74.5)

227 (73.9)

Тяжелый без психотических симптомов

40 (26.7)

40 (25.5)

80 (26.1)

С явлениями меланхолии

34 (22.7)

44 (28)

78 (25.4)

Сокращения: БДР = большое депрессивное расстройство, БДЭ = большой депрессивный эпизод.
Эффективность влияния на циркадианный цикл отдых-активность

Среднее изменение стартовых значений ОА цикла отдых-активность на неделе 1 были статистически достоверно более выраженными при терапии агомелатином в сравнении с сертралином (разница между группами: -0.027; 95% CI, от -0.0478 до -0.0067; P = 0.010 в сравнении с 0.017, процедура Hochberg).

В выборке AAS динамика средней ОА статистически различалась в группах агомелатина и сертралина (взаимодействие терапия-время, P = 0.023). В группе агомелатина средняя ОА оставалась стабильной, тогда как в группе сертралина средняя ОА снижалась в периоде от неделе 0 до недели 1. Начиная с недели 2 и далее средняя ОА в группе сертралина становилась сопоставимой со средней ОА в группе агомелатина без статистически достоверных различий между терапевтическими группами (P = 0.184 на неделе 2 и P = 0.521 на неделе 3).

Среднее ± SD стартовое значение средней активности за 10 наиболее активных часов (M10) повышалось на момент последнего послестартового измерения в группе агомелатина (386.6 ± 6914.9), но снижалось в группе сертралина (-430.5 ± 5934.2) со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в динамике показателя среднего M10 (взаимодействие терапия-время, P = 0.006).

Среднее ± SD стартовое значение средней активности за 5 наименее активных часов (L5) снижалось в обеих группах на момент последнего послестартового измерения: -120.8 ± 1302.8 в группе агомелатина и -366.8 ± 1367.1 в группе сертралина; различия в динамике между группами приближались к статистически достоверным (взаимодействие терапия-время, P = 0.121).


Эффективность влияния на параметры сна по данным актиграфии

Уже с конца недели 1 и вплоть до завершения периода терапии средняя эффективность сна повышалась в группе агомелатина и снижалась в группе сертралина, со статистически достоверными различиями на каждом этапе оценки в пользу агомелатина (общее различие между терапевтическими группами, P < 0.001). Через 6 недель терапии изменение стартовых показателей эффективности сна составило 1.59 ± 5.10% для агомелатина и -1.18 ± 7.09% для сертралина, со статистически достоверными различиями между группами в пользу агомелатина (P < 0.001) (Рисунок 3).

Сходным образом, с конца недели 1 и до недели 6 средняя латентность сна снижалась в группе агомелатина, но повышалась в группе сертралина (-2.35 ± 15.75 минут для агомелатина и +6.52 ± 22.57 минут для сертралина, P < 0.001), со статистически достоверными различиями в пользу агомелатина на каждом этапе оценки, вплоть до завершения периода терапии (Рисунок 3).

Средняя длительность пробуждений снижалась при лечении агомелатином и повышалась при терапии сертралином, начиная с недели 1 (-0.84 ± 19.78 минут для агомелатина и +6.92 ± 30.13 минут для сертралина, P = 0.004), различия также были статистически достоверными на неделе 6 (P = 0.018).


Эффективность влияния на субъективные показатели сна

В выборке FAS отмечалось снижение 4-х средних баллов LSEQ в течение 6-недельного периода терапии в обеих терапевтических группах. На неделе 2 (первое измерение) отмечалось достоверно более выраженное улучшение засыпания по LSEQ при терапии агомелатином (61.61 ± 16.63 мм) в сравнении с сертралином (54.21 ± 16.99 мм) (разница между группами 7.40; 95% CI, 3.38-11.41; P < 0.001). При последнем измерении средний балл оставался выше в группе агомелатина, но без статистически достоверных различий между терапевтическими группами. Показатель качества сна обнаруживал достоверно более выраженное улучшение на неделе 2 при терапии агомелатином (60.60 ± 18.25 мм) в сравнении с сертралином (54.39 ± 19.99 мм) (разница между группами 5.21; 95% CI, 0.67-9.75; P = 0.025). При последнем измерении улучшение средних баллов было одинаковым в группе агомелатина (67.63 ± 19.51 мм) и в группе сертралина (64.61 ± 20.92 мм) без значимых различий между терапевтическими группами.

В выборке FAS улучшение показателей легкости пробуждения и целостности поведения по LSEQ измерения за весь период терапии было одинаковым в обеих терапевтических группах (Рисунок 4).

В выборке FAS стартовый балл инсомнии по шкале HDRS (сумма баллов по пунктам 4, 5 и 6) снижался на момент последнего измерения со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина на 0.67 (95% CI, 0.26-1.08; P = 0.001).

Такое превосходство агомелатина над сертралином также отмечалось на неделе 2 (различиями между терапевтическими группами 0.43; 95% CI, 0.04-0.81; P = 0.030) и на неделе 6 (различиями между терапевтическими группами 0.40; 95% CI, 0.01 - 0.79; P = 0.043).

Рисунок 3. Стартовые значения и различия показателей Эффективность сна (A) и Латентность сна (B) между терапевтическими группами в каждом послестартовом 7-дневном периоде по результатам анализа данных актиграфии.


Эффективность влияния на депрессивные симптомы

Шкала депрессии Гамильтона.

В выборке FAS уже на второй неделе терапии снижение стартового суммарного балла HDRS отмечалось в обеих терапевтических группах: с 26.1 ± 2.8 до 18.9 ± 6.4 для агомелатина и с 26.5 ± 3.0 до 20.3 ± 5.8 для сертралина, с тенденцией в пользу агомелатина в различиях между терапевтическими группами (различие 1.06; 95% CI, от -0.08 до 2.21; P = 0.069). Процент респондеров на неделе 2 был достоверно выше в группе агомелатина (20.0%), чем в группе сертралина (10.9%), со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина 9.10% (95% CI, 1.05 - 17.16; P = 0.027).

Через 6 недель терапии агомелатин превосходил сертралин по средней редукции финальных баллов HDRS (суммарные баллы HDRS составили 10.3 ± 7.0 и 12.1 ± 8.3, соответственно), с различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина 1.68 (95% CI, 0.15 - 3.20; P = 0.031) при последнем измерении (Таблица 2). На момент последнего измерения суммарный балл HDRS с исключением пунктов для оценки сна (пункты 4, 5 и 6) составил 8.6 ± 6.0 в группе агомелатина и 9.7 ± 6.8 в группе сертралина, с различиями между терапевтическими группами 1.03 (95% CI, от -0.22 до 2.29; P = 0.107). Снижение стартовых баллов ядерных симптомов по критерию Bech свидетельствовало о превосходстве агомелатина в абсолютных значениях (-7.9 ± 4.0) в сравнении с сертралином (-7.6 ± 4.6), с различиями между терапевтическими группами 0.33 (95% CI, от -0.45 до 1.11; P = 0.406).

Процент респондеров за 6 недель терапии составил 70% в группе агомелатина и 61.5% в группе сертралина с различием в 8.5% (95% CI, -2.12 to 19.05; P = 0.119) при последнем измерении. Процент пациентов в ремиссии (суммарный балл HDRS ≤ 6) через 6 недель терапии составил 32.7% в группе агомелатина и 28.8% в группе сертралина при последнем измерении с различием 3.82 (95% CI, от -6.52 до 14.16; P = 0.469).



Шкала общего клинического впечатления.

В выборке FAS за 6 недель терапии среднее снижение стартовых баллов шкалы CGI тяжесть заболевания на момент последнего измерения было достоверно более выраженным при терапии агомелатином (от 4.7 ± 0.7 до 2.5 ± 1.1) в сравнении с сертралином (от 4.7 ± 0.7 до 2.8 ± 1.3) (различие 0.28; 95% CI, 0.01-0.56; P = 0.043). Среднее снижение балла шкалы CGI общее улучшение с недели 2 до последнего измерения было более выраженным в группе агомелатина (1.8 ± 1.0) в сравнении с группой сертралина (2.1 ± 1.2) (различие 0.29; 95% CI, 0.04-0.54; P = 0.023).

Через 6 недель терапии процент респондеров составил 83.3% при терапии агомелатином и 76.9% при терапии сертралином, а процент пациентов в ремиссии был равен 46.7% при терапии агомелатином и 37.8% при лечении сертралином.

Эффективность влияния на симптомы тревоги

В выборке FAS за 6 недель терапии снижение стартового суммарного балла HARS при последнем измерении было достоверно более выраженным в группе агомелатина (среднее снижение -14.5 ± 9.8) в сравнении с группой сертралина (среднее снижение -13.1 ± 11.0) (различие 2.34; 95% CI, 0.43-4.26; P = 0.017).

Снижение стартовых суммарных баллов HARS за исключением пунктов для оценки сна было достоверно более выраженным для агомелатина (-12.4 ± 9.1), чем для сертралина (-11.4 ± 10.0) (различие 1.89; 95% CI, 0.16-3.62; P = 0.033). Превосходство агомелатина над сертралином дополнительно выявлено при сравнении финальных баллов психической тревоги по HARS (различие 1.26; 95% CI, 0.11-2.40; P = 0.031) и соматической тревоги по HARS (различие 1.00; 95% CI, 0.11-1.90; P = 0.028).
Безопасность

В выборке безопасности частота связанных с терапией нежелательных явлений (СТНЯ) составила 48.0% (N = 73) в группе агомелатина и 49.1% (N = 78) в группе сертралина. СТНЯ, встречавшиеся чаще, чем у 5% пациентов, перечислены в Таблице 3. Наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих терапевтических группах были головная боль, сухость во рту и диарея. Слабость чаще отмечалась в группе агомелатина (5.9%), чем в группе сертралина (1.3%), тогда как гипергидроз развивался только в группе сертралина (5%). Суммарное число СТНЯ, ставших причиной преждевременной отмены терапии, было в 4.5 раза больше в группе сертралина (18 пациентов [11.3%]) в сравнении с агомелатином (4 пациента [2.6%]), преимущественно за счет психических расстройств, таких как тревога, депрессия, утрата либидо, ажитация, инсомния и расстройства сна (5.7% против 0%, соответственно). Что касается динамики биологических параметров, то не было обнаружено клинически значимых изменений ни в одной из терапевтических групп, за исключением γ-глутамил трансферазы (ГГТ), среднее повышение которой составило 8.0 ± 110.0 U/L в группе агомелатина в связи с высокими значениями у одного пациента с алкоголизмом, у которого отмечалось превышение верхней границы нормы (ULN) для ГГТ более чем в 30 раз, для аспартат аминотрансферазы более чем в 6 раз, аланин аминотрансферазы более чем в 3 раза, билирубина более чем в 1 раз, а также зарегистрированы высокие уровни глюкозы и триглицеридов. Значимых изменений в витальных показателях (масса тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений и ЭКГ) не отмечалось ни в одной из терапевтических групп. Случаев смерти во время исследования не зафиксировано.


Рисунок 4. Изменения в стартовых баллах LSEQ по пунктам «засыпание» (A) и «качество сна» (B) (мм) на момент последнего измерения в периоде от недели 0 до недели 6 по результатам полного анализа.


Таблица 2. Изменение стартового суммарного балла HDRS на момент последнего измерения в 6-недельном периоде терапии (от недели 0 до недели 6) по результатам полного набора анализов




Агомелатин

Сертралин

Суммарный балл HDRS

(N = 150)

(N = 157)

Стартовое значение (неделя 0)







n

150

156

Среднее ± SD

26.1 ± 2.8

26.5 ± 3.0

Последнее послестартовое значение







n

150

156

Среднее ± SD

10.3 ± 7.0

12.1 ± 8.3

Последнее послестартовое – стартовое значение







n

150

156

Среднее ± SD

-15.8 ± 7.3

-14.4 ± 8.7




Результаты статистического анализаa




E(SE)b

1.68 (0.77)




95% CIc

0.15 - 3.20




Значение Рd

0.031




a Двусторонний ковариационный анализ с использованием терапии и центра (случайный эффект) в качестве факторов, а суммарного балла HDRS на недел 0 – в качестве коварианты.

b Оценка (стандартная ошибка) различия между скорректированными средними в терапевтических группах: сертралин минус агомелатин.

c 95% CI различия.

d Значение Р для терапевтического эффекта.

Сокращение: HDRS = Шкала депрессии Гамильтона.

Таблица 3. Наиболее частые связанные с терапией нежелательные явления (≥ 5.0% пациентов в любой терапевтической группе); приводится процент пациентов с НЯ от числа получавших двойную-слепую терапию в выборке безопасности




Агомелатин

Сертралин

Связанное с терапией нежелательное явление

(N = 152)

(N = 159)

Головная боль

8.6

10.1

Сухость во рту

5.3

5.0

Диарея

3.9

5.7

Слабость

5.9

1.3

Гипергидроз

0.0

5.0


ОБСУЖДЕНИЕ

Это первое сравнение двух антидепрессантов (агомелатина и сертралина) с разными механизмами действия по эффективности воздействия на циркадианный ритм и цикл сон-бодрствование в соответствии с показателем относительной амплитуды (ОА) у пациентов с БДР. Запястная актиграфия использовалась для объективных измерений организации цикла сон-бодрствование и качества сна у пациентов с БДР. Непрерывная запись движений в области запястья позволила получить 24-часовые показатели бодрствования-активности (непрерывные интенсивные движения) и сна/отдыха (редуцированное число движений) на протяжении нескольких недель.

В нашем исследовании мы измеряли ОА циркадианного цикла отдых-активность – параметр, который обеспечивает нормализованное значение амплитуды циркадианного ритма и позволяет проводить индивидуальные сравнения. Относительная амплитуда использовалась как показатель эффекта агомелатина в контексте восстановления циркадианных ритмов у пациентов с депрессией. В соответствии с нашей гипотезой предполагалось, что нарушения ночного сна, включая засыпание, непрерывность и/или пробуждения в совокупности с заторможенностью и дремотой в дневное время приводят к редукции ОА, а улучшение указанных функций сна, напротив, способствует повышению ОА. Такое предположение не обязательно верно для ажитированных пациентов, у которых улучшение происходит в противоположном направлении (хотя это будет зависеть от качества их сна). В данном исследовании среднее изменение стартовых показателей ОА на 1-й неделе было достоверно более выраженным при терапии агомелатином в сравнении с сертралином. В целом, ОА оставалась относительно стабильной при терапии агомелатином, тогда как сертралин вызывал снижение ОА на первой неделе терапии и лишь в последующем обеспечивал сопоставимый с агомелатином эффект, начиная со 2-й недели лечения. Со 2-й недели ОА оставалась достаточно стабильной и одинаковой в обеих терапевтических группах вплоть до завершения исследования, даже несмотря на значимую редукцию депрессивного состояния за этот период времени, т.е. мы не обнаружили прямых корреляций между динамикой ОА и симптомами депрессии. Отсутствие таких корреляций можно объяснить тем, что показатель ОА не обладает необходимой чувствительностью в изученной популяции амбулаторных пациентов с депрессией и, вероятно, не является адекватным показателем для измерения циркадианных изменений у таких пациентов с высокими стартовыми значениями ОА.

Интересным представляется тот факт, что пациенты с низкими значениями ОА страдали наиболее тяжелыми депрессивными состояниями, в связи с чем можно предположить, что ОА может быть более адекватным маркером для госпитальных пациентов смеланхоличексими депрессиями. Такое предположение согласуется с результатами единственного на сегодня исследования,16 в котором оценивался циркадианный цикл отдых-активность у 26 госпитализированных пациентов с БДР (включая 5 биполярных пациентов) в течение 4-недельной терапии трициклическими антидепрессантами (кломипрамин, мапротилин или тримипрамин в дозе 150 мг/сут) в комбинации со стабильной и умеренной терапией гипнотиками. Авторы сообщают о низкой амплитуде циркадианного ритма отдых-активность на момент начала терапии и позитивных корреляциях между клинической динамикой и 24-часовыми изменениями уровня активности. Однако, малое число пациентов и возможное влияние гипнотиков на уровень активности ограничивают возможности интерпретации полученных данных.16 В настоящее время продолжаются другие исследования с использованием метода актиграфии и анализа ОА, которые позволят уточнить ценность этого показателя у пациентов с БДР, получающих фармакотерапию, и подтвердить предположение о его изменении при таких состояниях.

Определение параметра ОА на основании 5 часов наилучшего ночного сна и 10 часов наибольшей активности в дневное время представляется дискуссионным, так как возникает вероятность стирания существенной редукции различий в состоянии пациентов и, соответственно, чувствительности измерений.

На сегодня доступны лишь ограниченные сведения о чувствительности показателя ОА к связанным с депрессией психомоторным нарушениям и эффектам терапии антидепрессантами. Раньше запястная актиграфия использовалась преимущественно в исследованиях сна и хронобиологии, в которых этот метод оказался достаточно ценным, обеспечивая возможность непрямых и неинвазивных измерений сна 32,44-47 и цикла сон-бодрствование.

Хотя актиграфия не предусматривает прямого измерения сна, она позволяет оценить объективные показатели сна (например, латентность сна и эффективность сна). В исследовании с участием здоровых субъектов показано, что такие полученные с помощью актиграфии параметры сна в целом хорошо коррелируют с данными полисомнографической электроэнцефалографии (ЭЭГ) сна,47 несмотря на то, что и не являются идентичными показателям ЭЭГ. Пациент, спокойно лежащий в кровати в состоянии бодрствования на протяжении нескольких часов, практически не отличается от спящего субъекта, хотя следует учитывать ограниченность данных. Наряду с таким ограничением актиграфия имеет преимущество измерения сна в течение нескольких недель (такое невозможно для ЭЭГ), что обеспечивает возможность усредненной оценки поведения за длительные периоды и, следовательно, повышает надежность результатов.

Полученные нами данные о превосходстве агомелатина в сравнении с сертралином по степени улучшения эффективности сна и латентности в целом представляются статистически и клинически значимыми. В результате анализа актиграфии обнаружено достоверное сокращение латентности сна и длительности пробуждений наряду с достоверным повышением эффективности сна с 1 по 6 неделю лечения у пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, получавшими сертралин.

Кроме того, в соответствии с показателями вопросника LSEQ, пациенты, получавшие терапию агомелатином, отмечали более легкое засыпание и улучшение качества сна уже на 2-й неделе, тогда как в группе сертралина сходное улучшение в показателях «легкость пробуждения» и «целостность поведения после пробуждения» отмечалось позднее 2-й недели терапии. Одинаковое улучшение в периоде от 2 до 6 недели в обеих терапевтических группах свидетельствует, что позитивный эффект агомелатина на функционирование в дневное время реализуется параллельно эффекту стимуляции состояния бодрствования, свойственному сертралину.48

Наконец, в соответствии с баллами по пунктам сна шкалы HDRS при терапии агомелатином инсомния редуцировалась на 2-й неделе, а при назначении сертралина – на 6-й неделе лечения. В совокупности установленные различия подтверждают благоприятное влияние агомелатина на архитектура сна и функционирование в дневное время у пациентов с БДР, отмеченное в предыдущих исследованиях.27,29

Накопленные на сегодня данные подтверждают антидепрессивную эффективность25,26,49,50 и противотревожные свойства25 агомелатина у пациентов с БДР. Превосходство агомелатина над сертралином по показателям шкал HDRS и CGI может быть отчасти связано с более выраженным улучшением баллов по пунктам оценки нарушений сна, которые являются ядерным компонентом депрессивного состояния. Однако различия в пользу агомелатина в сравнении с сертралином, хотя и не достигавшие уровня статистической достоверности, сохранялись и после вычета баллов инсомнии из суммарного балла HDRS, а также сохранялись с достоверными различиями в пользу агомелатина после удаления пунктов инсомнии из расчета суммарного балла HARS.

Подобное превосходство агомелатина, которое также наблюдалось в очном сравнительном исследовании с флуоксетином51 по суммарным баллам HDRS и в сравнительном исследовании с венлафаксином по баллам общего улучшения по шкале CGI,27 может рассматриваться как подтверждение более высокой эффективности агомелатина в сравнении с указанными антидепрессантами. Эффективность агомелатина может быть обусловлена комбинацией собственно антидепрессивного эффекта с дополнительными свойствами, такими как улучшение ночного сна и состояния в дневное время, и профилем переносимости. Полученные результаты представляют особый интерес, поскольку в последнее время предполагается, что сертралин превосходит другие антидепрессанты новых поколений по эффективности и переносимости.52

Установленное превосходство агомелатина также может быть связано с особенностями выборки исследования, для отбора в которую требовалось, чтобы сумма баллов по пунктам 4 и 5 шкалы HDRS была не менее 3. Целью такого критерия включения было повышение вероятности низких значений ОА и исключение пациентов потенциально более чувствительных к агомелатину. Кроме того, как было показано ранее, указанные 2 пункта HDRS характеризуются высокой чувствительностью к эффекту антидепрессантов,53 как и 6 пунктов, составляющие ядерные симптомы по Bech.54

Мы осознаем определенные недостатки проведенного исследования. Одним из ограничений является выбор поискового показателя в качестве главного критерия эффективности. Показано, что показатель относительной амплитуды недостаточно чувствителен к изменениям в состоянии пациентов и, вероятно, не обеспечивает адекватной характеристики циркадианного цикла отдых-активность у амбулаторных пациентов с депрессией в течение 6 недель терапии. Агомелатин обладает особыми фармакологическими свойствами с тропностью к мелатонинергическим рецепторам, в связи с чем представляется целесообразным искать различные подходы и маркеры для оценки клинических проявлений подобных отличий от других антидепрессантов. С этой целью в нашем большом исследовании проводилась ежедневная запись актиграфии на протяжении 7 недель и дополнительный анализ суммарного ночного и дневного времени позволит использовать более информативный марке, чем ОА. В нашем исследовании получен ряд актиграфических данных, не конвертированных в ОА, содержащих убедительные доказательства раннего влияния на ночной сон и состояние дневного бодрствования.

Кроме того, использованный в нашем исследовании режим дозирования сертралина нельзя считать оптимальным, учитывая назначение этого препарата в вечернее время.33 Однако такой режим назначения сертралина не противоречит его официальной инструкции по применению, в которой производитель не указывает какого либо предпочтительного времени суток для его приема.

Отсутствие плацебо контроля можно рассматривать как методологический недостаток, однако группа плацебо предполагает другое искажение данных, связанное с проблемой набора репрезентативной выборки пациентов с депрессией.55

Вопросник LSEQ считается ценным инструментом для субъективной оценки сна пациентом в ходе терапии,11 даже с учетом того обстоятельства, что отсутствие стартовых измерений может рассматриваться как потенциальный фактор искажения результатов. Вопросник LSEQ, разработанный для оценки сна в исследованиях фармакологических средств, является валидизированным и чувствительным методом измерения субъективных параметров сна и поведения после пробуждения.38 Вопросник LSEQ характеризуется высокой внутренней согласованностью и тест-ретест надежностью и уже использовался во многих клинических исследованиях для оценки влияния антидепрессантов на сон в ходе терапии депрессии.56 Результаты нашего исследования согласуются с ранее опубликованными данными о раннем улучшении засыпания и качества сна, начиная со 2-й недели лечения (первое измерение). Профиль переносимости агомелатина является приемлемым, как уже было показано ранее,25,27,28,57 и более благоприятным в сравнении с сертралином. Частота связанных с терапией нежелательных явлений была низкой, при этом не выявлено никаких значимых изменений в витальных показателях и биологических параметрах, за исключением случая высокого содержания γ-глутамил трансферазы, связанного с описанными выше аномальными показателями функции печени у одного пацинета, страдавшего алкоголизмом. Частота преждевременных исключений в была ниже при терапии агомелатином, причем доля пациентов с преждевременной отменой терапии исследования из-за нежелательных явлений в группе агомелатина была в 3 раза меньше, чем в группе сертралина. Единственным нежелательным явлением, которое встречалось чаще при терапии агомелатином и возникало преимущественно в первые 2 недели лечения, была слабость, которая отмечалась у 5.9% пациентов, получавших агомелатин, и 1.3% пациентов, получавших сертралин. Это различие не влияло на динамику ОА.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о более благоприятном влиянии агомелатина на изменения амплитуды циркадианного цикла отдых-активность/ сон-бодрствование у пациентов с депрессией на 1-й неделе лечения, проявляющемся быстрым улучшением ночного сна и функционирования в дневное время. Ранний благоприятный эффект на цикл сон/бодрствование может способствовать повышению эффективности терапии в отношении симптомов депрессии и тревоги, что подтверждают результаты 6-недельной терапии агомелатином в сравнении с сертралином в проведенном исследовании. В ходе дополнительного анализа большой базы данных, содержащих стартовые показатели актиграфии при БДР, могут быть получены дополнительные сведения об отдельных показателях циркадианного ритма и сна, которые предположительно являются предикторами терапевтического эффекта.



Лекарственные названия: кломипрамин (анафранил и другие), флуоксетин (прозак и другие), миртазапин (ремерон и другие), сертралин (золофт и другие), тримипрамин (сурмонтил и другие), венлафаксин (эффексор и другие).

Место работы авторов: Department Psychiatry и Psychotherapy, Medical University Vienna, Austria (Д-р Kasper); Department Psychiatry, Psychosomatics и Psychotherapy, University Regensburg, Regensburg, Germany (Д-р Hajak); Циркадианный и Visual Neuroscience, Nuffield Laboratory Ophthalmology, University Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom (Д-р Wulff); Department Psychiatry, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands (Д-р Hoogendijk); Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain (Д-р Montejo); Department Clinical Neuroscience, Ospedale San Raffaele, Milan, Italy (Д-р Smeraldi); Department Adult Psychiatry, Poznan University Medical Sciences, Poznan, Poland (Д-р Rybakowski); Сон Unit, Raymond Poincare Hospital, Garches, France (Д-р Quera-Salva); Centre for Chronobiology, Psychiatric University Clinics, Basel; Switzerland (Д-р Wirz-Justice); Institut de Recherches Internationales Servier (IRIS), Courbevoie, France (Д-р Picarel-Blanchot); и Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris, France (Д-р Bayle).

Члены группы исследования агомелатина: Перечисленные ниже специалисты участвовали в исследовании совместно с авторами настоящего сообщения.

Из Австрии: Margot Schmitz, MD, Wien. Из Франции: Jean-Francois Arnaud, MD, Paris; Bernadette Bouyssou, MD, Altkirch; Joel Carrera, MD, Bordeaux; Michel Costes, MD, Centre Psychotherapique, Fontaine; Bernard Jomard, MD, Centre Medico-Psychologique, Bourg en Bresse; Fabrice Lanvin, MD, Lens; Beatrice Lognos, MD, Saint Georges D'Orques; Gregoire Martocq, MD, Cournonterall; Jean-Marc Perez, MD, Montpellier; Brigitte Ridel, MD, Nantes; Genevieve Saint-Mard, MD, Paris; Danielle Sire, MD, Dole; Sophie Vincent, MD, Nice. Из Германии: Bettina Bergtholdt, MD, Emovis Institut fur emotionale Gesundheit GmbH, Berlin; Hermann-Josef Gertz, MD, Universitatsklinikum Leipzig Klinik und Poliklinik fur Psychiatrie, Leipzig; Dieter Kunz, MD, Psychiatrische Universitats Klinik der Charite im St Hedwig Krakenhaus, Berlin; Eckart Ruther, Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie der Georg-August-Universitat Gottingen, Gottingen; Klaus-Christian Steinwachs, MD, Praxis Д-р. Steinwachs Neurologie und Psychiatrie, Nurnberg; Markus Gastpar, MD, Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie der Universitat Duisburg -Essen, Essen. Из Италии: Giuseppe Bersani, MD, Servizio Speciale di Medicina Psicosomatica e Psicofarmacologia Clinica Policlinico Umberto I, Rome; Filippo Bogetto, MD, Universita di Torino Dipartamento di Neuroscienze Clinica Psichiatrica, Torino; Carlo Faravelli, MD, Azienda Ospedaliera Careggi Clinica Neuropsichiatrica Policlinico Careggi, Firenze; Giovanni Muscettola, MD, Azienda Universitaria Policlinico Federico II di Napoli Dipartimento di Psichiatria psicoterapia audiologica psicologica, Napoli; Eugenio Aguglia, MD, Clinica Psichiatrica Universita degli studi di Trieste, Trieste.



Из Нидерландов: Joanneke van der Linde, MD, Parnassia, Den Haag; R. Verkes, MD, Universitair Medisch Centrum Sint-Radboud Locatie Psychiatrie; Nijmegen. Из Польши: Leszek Bidzan, MD, Private practice «Syntonia,» Gdynia; Jerzy Landowski, MD, SPSK nr1, Akademickie Centrum Kliniczne Akademii medycznej w Gdansku, Klinika Chorob Psychicznych i Zaburzen Nerwicowych, Gdansk. Из Испании: Jose Francisco Montilla, MD, Centro de Especiali-dades «Los Angeles,» Madrid; Pilar Rico, MD, Centro de Especialidades «Los Angeles,» Madrid; Cristina del Alamo, MD, Centro de Salud Mental, Madrid; Monica Pastor, MD, Centro de Salud Calahorra Consulta de Salud Mental, LOGRONO - La Rioja; Jose Otero, MD, Centro de Salud de Villalba, Madrid; Diego Palao, MD, Hospital General de Vic Servicio de Psiquiatria, Barcelona; Maria Jesus del Yerro, MD, Centro de Salud Mental de Carabanchel Servicio de Psiquiatria, Madrid; Santiago Vega, MD, Centro de Salud Mental de Usera, Madrid.

Потенциальный конфликт интересов:
1   2   3


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница