Эффективность воздействия новейшего антидепрессанта агомелатина на расстройства циркадианного цикла отдых-активность, депрессивные и тревожные симптомы у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное



Скачать 384.89 Kb.
страница1/3
Дата24.04.2016
Размер384.89 Kb.
  1   2   3
Эффективность воздействия новейшего антидепрессанта агомелатина на расстройства циркадианного цикла отдых-активность, депрессивные и тревожные симптомы у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное, двойное-слепое сравнение с сертралином

Efficacy the Novel Antidepressant Agomelatine on the Circadian Rest-Activity Cycle and Depressive and Anxiety Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind Comparison With Sertraline


Siegfried Kasper, MD, PhD; Goran Hajak, MD; Katharina Wulff, PhD; Witte J. G. Hoogendijk, MD, PhD; Angel Luis Montejo, MD, PhD; Enrico Smeraldi, MD; Janusz K. Rybakowski, MD; Maria-Antonia Quera-Salva, MD; Anna M. Wirz-Justice, PhD; Fran^oise Picarel-Blanchot, PhD; Franck J. Bayle, MD
J Clin Psychiatry 2010;71:109-120


Цель: Оценка эффективности агомелатина, первого антидепрессанта, действующего как агонист MT1/MT2 рецепторов и антагонист 5-HT2C рецепторов, в сравнении с сертралином по показателям амплитуды циркадианного цикла отдых-активность, депрессивных и тревожных симптомов у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР).

Метод: Амбулаторные пациенты с диагнозом БДР по критериям DSM-IV-IR получали агомелатин 25 - 50 мг (n = 154) или сертралин 50 - 100 мг (n = 159) в рамках 6-недельной рандомизированной двойной-слепой терапии. Исследование проводилось с 2005 по 2006 г.г. Главным показателем эффективности было изменение стартовой амплитуды индивидуального цикла отдых-активность через 6 недель терапии в соответствии с непрерывными измерениями методом запястной актиграфии и записями сна. Дополнительными показателями эффективности были эффективность сна и латентность сна, которые регистрировались методом актиграфии, а также эффективность редукции симптомов депрессии (суммарный балл 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона и баллы Шкала общего клинического впечатления) и симптомы тревоги (Шкала тревоги Гамильтона - суммарный балл и баллы подшкал).

Результаты: Установлено достоверное различие в пользу агомелатина в сравнении с сертралином по изменениям амплитуды циркадианного цикла отдых-активность к концу первой недели терапии (P = 0.01). При этом отмечалось параллельное достоверное улучшение латентности сна (P < 0.001) и эффективности сна (P < 0.001) с 1 по 6 неделю при терапии агомелатином в сравнении с сертралином. За 6 недель терапии агомелатином отмечалась более выраженная в сравнении с сертралином редукция симптомов депрессии (P < 0.05) и тревоги (P < 0.05).

Заключение: Превосходство агомелатина в коррекции амплитуды циркадианного цикла отдых-активность/сон-бодрствование у пациентов с депрессией на первой неделе проявляется быстрым улучшением сна и функционирования в дневное время. Установлена более высокая эффективность терапии агомелатином в сравнении с сертралином в воздействии на симптомы депрессии и тревоги за 6 недель терапии наряду с благоприятным профилем переносимости. Полученные данные позволяют прогнозировать клиническую пользу агомелатина для пациентов с БДР.

Почти все пациенты с большим депрессивным расстройством (БДР) обнаруживают психомоторные нарушения,1 аномальные изменения циркадианных ритмов2 (например, смещение на более раннее или позднее время фазы ритмов гормональной секреции, температуры тела или деятельности сердца 3) и нарушения сна.4 Существует тесная связь между регуляцией сна и циркадианных ритмов и регуляцией настроения.5,6 Циркадианные ритмы контролируются супрахиазматическим ядром – биологическими часами в гипоталамусе, которое обнаруживает патологические изменения в посмертных исследованиях тканей головного мозга пациентов с депрессией.7 Нарушения сна относятся к главным симптомам депрессии: более 90% пациентов отмечает расстройства сна, неблагоприятно влияющие на функционирование в дневное время.8 Кроме того нарушения сна относятся к наиболее частым резидуальным симптомам, связанным с неполной ремиссией и, следовательно, повышением риска рецидивов и повторных депрессивных эпизодов.9,10 Соответственно нарушения сна часто становятся ведущей причиной обращения пациентов с депрессией за медицинской помощью, а улучшение сна является важным фактором повышения комплаентности к фармакотерапии.11

Хотя эффективная терапия депрессии обычно сопровождается улучшением сна, антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина меняют архитектуру сна, а некоторые из них даже вызывают нарушения сна, особенно в начале терапии.11-13 Примерное 35% пациентов, получающих терапию СИОЗС, дополнительно назначаются гипнотики для коррекции индуцированных СИОЗС нарушений сна и тревоги.14 Некоторые антидепрессанты, включая амитриптилин, тразодон и миртазапин, вызывают седацию и улучшают сон, но могут вызывать сонливость в дневное время.11,12

Психомоторная заторможенность или ажитация считаются ядерными симптомами депрессии, особенно при депрессивных состояниях с явлениями меланхолии, поэтому психомоторные дисфункции являются ключевыми симптомами для пациентов с депрессией. Психомоторная дисфункция при БДР проявляется нарушениями 24-часового профиля моторной активности.1,15,16

Предполагается, что актиграфические измерения являются более объективными показателями оценки психомоторной дисфункции, чем шкала заторможенности. В соответствии с данными одного из последних исследований относительная амплитуда (ОА), которая рассчитывается пропорцией активности в дневное и ночное время, также является информативным показателем психомоторных нарушений.17 Можно предположить, что нормализация циркадианного цикла отдых-активность до развития эффекта повышения настроения может инициировать раннее общее клиническое улучшение и, следовательно, способствовать комплаентности пациента к терапии.

Агомелатин, который является первым мелатонинергическим антидепрессантом, действует как мощный агонист MT1/MT2 рецепторов и обладает свойствами антагониста 5-HT2C рецепторов.18,19 Оба рецепторных механизма соучаствуют в реализации антидепрессивного эффекта агомелатина.20,21 Агомелатин способен ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы, как в экспериментальных моделях депрессии у животных,22 так и у здоровых молодых мужчин.23 Эффективность агомелатина при большой депрессии подтверждена в плацебо-контролируемых исследованиях24-26 и в исследованиях с очным сравнением с активными препаратами.27,28 Агомелатин оказывает более быстрое и благоприятное влияние на субъективные показатели сна и функционирование в дневное время в сравнении с венлафаксином, начиная у же с первой недели лечения 27, а также корректирует объективные нарушения сна у пациентов с депрессией.29

Целью настоящего исследования была оценка эффективности агомелатина в сравнении с сертралином с особым вниманием к показателям циркадианного цикла отдых-активность у амбулаторных пациентов с БДР. Сертралин был выбран в качестве препарата сравнения в связи с его активирующими свойствами30 и эффектами на архитектуру сна (с нормализацией пропорции дельта сна) у пациентов с депрессией31, сходными с эффектами агомелатина.29

Предполагалось, что агомелатин будет улучшать цикл отдых-активность быстрее, чем сертралин, при сопоставимом улучшении цикла отдых-активность вследствие редукции депрессии через 6 недель терапии.

Главной задачей исследования было подтвердить, что агомелатин (25-50 мг/сут) улучшает циркадианный цикл отдых-активность быстрее, чем сертралин у амбулаторных пациентов с БДР. Дополнительные задачи включали оценки влияния агомелатина на эффективность сна и латентность сна по показателям актиграфия, эффективности редукции симптомов депрессии и тревоги в сравнении с сертралином и переносимости.

Для высокой точности анализа использовалась актиграфия как метод объективного измерения циркадианных профилей отдыха и активности пациентов. В исследовании использовались миниатюрные устройства с креплением на запястье, которые позволяли выполнять амбулаторные измерения в течение нескольких недель, когда пациенты находились в естественных для них условиях с минимальными изменениями привычного образа жизни.32 В исследованиях сна и хронобиологии показано, что актиграфия является ценным методом непрямого измерения сна и 24-часового цикла сон-бодрствование, однако этот метод редко использовался для оценки эффектов антидепрессантов у пациентов с БДР.16


Рисунок 1. Дизайн исследования a


МЕТОДЫ

Выполнено международное, двойное-слепое, рандомизированное поисковое исследование с параллельными группами, которое проводилось в период с 2005 до 2006 г.г. в 37 центрах из 6 Европейских стран (Франция, Германия, Австрия, Испания, Италия и Польша) у амбулаторных пациентов с БДР, требующих терапии антидепрессантами. Дизайн исследования представлена на Рисунке 1.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Качественной клинической практики E6 Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95) и Хельсинской декларации, Финляндия, 1964 г. (пересмотр в Токио, 2004). Исследование было одобрено соответствующими местными этическими комитетами. В исследовании участвовали только пациенты, давшие письменное информированное согласие.

В исследовании был предусмотрен период отмывки, соответствовавший периодам полужизни препаратов предыдущей терапии. Длительность периода отмывки была минимум 1 неделю, увеличивалась до 2 недель, если пациент получал ранее ингибиторы моноаминоксидазы и до максимум 5 недель, если пациент получал терапию флуоксетином или тразодоном. Соответствовавшие критериям отбора пациента методом рандомизации распределялись для терапии агомелатином 25 мг/сут или сертралином 50 мг/сут в течение 6 недель. В ходе исследования предусматривалось четыре визита: неделя 0 (стартовый) и каждые 2 недели (недели 2, 4 и 6).

Через 2 недели терапии допускалось повышение дозы агомелатина до 50 мг/сут или сертралина до 100 мг/сут в случае недостаточного улучшения в соответствии с заранее составленными критериями. Оценка соответствия этим критериям и повышение дозы осуществлялись централизованно с применением Интерактивной голосовой системы ответов; ни исследователь, ни пациент не получали этой информации. Доза сертралина 50 мг/сут считается стандартной эффективной и оптимальной терапевтической дозой, которая может повышаться по 50 мг/сут у пациентов, не обнаруживающих адекватного терапевтического эффекта в течение 2 – 4 недель лечения в соответствии с рекомендациями производителя.33

На протяжении всего периода исследования все пациенты получали по 2 таблетки внутрь однократно в сутки, независимо от назначенного препарата и суточной дозы. Все таблетки имели идентичный внешний вид от включения до завершения периода терапии у всех пациентов. Упаковки и маркировки также были полностью идентичными.


Обучение оценщиков

В исследовании участвовали опытные клиницисты, которые участвовали в совещании до начала исследования, на котором проводилось обучение процедурам измерений и была установлена согласованность оценок. До начала исследования и в ходе исследования исследователи обучались диагностике депрессии и оценке по 17-пунктовой Шкале депрессии Гамильтона (HDRS) с использованием видеоматериалов с записями интервью пациентов.


Пациенты

В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 60 лет с основным диагнозом большого депрессивного расстройства, единичный или рекуррентный эпизод умеренной или тяжелой степени по критериям DSM-IV-TR,34 подтвержденным Кратким нейропсихиатрическим вопросником (Mini-International Neuropsychiatric Interview),35 с баллом HDRS ≥ 22 и суммарным баллом ≥ 3 по пунктам HDRS №5 («инсомния: середина ночи») и №6 («инсомния: ранние утренние часы»). У пациентов не должно было быть сезонного характера обострений аффективного расстройства, психотических или кататонических симптомов, послеродовой депрессии, а продолжительность текущего депрессивного эпизода должна была составлять не менее 4-х недель. Пациенты исключались из исследования в случае высокого риска самоубийства или суицидальных попыток в течение последних 6 месяцев (балл ≥ 2 по пункту №3 шкалы HDRS); биполярного расстройства; симптомов тревоги, например, текущего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства или острого стрессового расстройства; злоупотреблением или зависимостью от психоактивных веществ в течение последних 12 месяцев; резистентной к антидепрессантам депрессии в анамнезе; электросудорожной терапии или формальной психотерапии в течение последних 3-х месяцев; или светотерапии, начавшейся в пределах последних 2-х недель. Также исключались пациенты с расстройствами сна, включая обструктивное апноэ во сне и синдром беспокойных ног. Из исследования исключались пациенты с неврологическими расстройствами (деменция, судорожные состояния и инсульт), ожирением с функциональными нарушениями, серьезным или нестабильным соматическим заболеванием (неоплазия, сердечнососудистая или легочная патология, либо неконтролируемый диабет 1 или 2 типа). Другие антидепрессанты, гипнотики, анксиолитики и нейролептики запрещались для применения в ходе исследования и отменялись до начала исследования; длительность периода отмены варьировала в зависимости от периода полужизни препарата. Если требовался период отмывки гипнотика или анксиолитика, его прием должен был прекращаться не позже визита отбора.


Актиграфия

В ходе исследования от визита отбора до окончания 6-й недели терапии проводилась непрерывная запись профилей отдых-активность пациентов путем регистрации движений кисти с 2-минутными интервалами с помощью мониторов активности (Actiwatch Plus, Cambridge Neurotechnology Ltd. [CNT], Cambridgeshire, United Kingdom).17,36,37 Пациенты носили актографы на запястье не доминантной руки, снимая их только на время принятия душа или купания. Пациенты должны были нажимать кнопку маркера событий перед засыпанием и незамедлительно после пробуждения, чтобы регистрировать эти события на актиграмме. Кроме того пациенты должны были ежедневно регистрировать распорядок сна, записывая «время засыпания» и «время пробуждения» после мониторинга активности. Эти данные сопоставлялись для определения корректного времени сна и бодрствования. Данные актиграфии загружались в компьютер, в котором генерировались актограммы, отражающие профили отдых-активность с помощью пакета программного обеспечения Actiwatch Activity and Sleep версии 7 (CNT). Затем на распечатки актограмм ежедневно вручную вносилась информация из дневников пациентов (42 дня на пациента) для верификации соответствия с маркерами в данных актиграфии с целью определения «время засыпания» и «времени пробуждения» и редактировались пробелы в данных, связанные с приемом душа/купанием.


Измерения эффективности

Эффективность влияния на циркадианный цикл отдых-активность.

Анализ записей актиграфии проводился централизованно и вслепую. С помощью программ актиграфического анализа выявлялись «циркадианные» характеристики и показатели «сна». Для определения циркадианных параметров использовался не-параметрический анализ циркадианных ритмов (Non-Parametric Circadian Rhythms Анализ; NPCRA), который предусматривал совмещение всех ежедневных данных (примерно 7 дней от полуночи до полуночи) для формирования «среднего суточного» профиля активности на каждой неделе исследования. Относительная амплитуда (ОА) циркадианного цикла отдых-активность пациента, которая определялась на основании записей актиграфии, использовалась для оценки изменений циркадианных профилей сна и бодрствования в ходе терапии. ОА цикла отдых-активность рассчитывали как разность между средним уровнем активности в течение 10-ти наиболее активных часов (M10) и 5 часами минимальной активности (L5) за 24-часовой, деленная на сумму M10 и L5. Показатель варьировал от 0 до 1.



ОА=

M10 - L5

M10 + L5

Различие между M10 и L5 отражает амплитуду ритма. Более высокие значения ОА свидетельствуют о ритме с более высокой амплитудой, который считается нормальным и характерен для людей, не страдающих депрессией.



Эффективность влияния на сон.

Для объективной оценки изменений сна в ходе терапии использовались данные актиграфии. Вторая программа позволяет получить большое количество параметров сна на основании актиграфии. Алгоритм анализа сна, заложенный в программе CNT, использовался для определения начала сна, завершения сна, латентности сна, эффективности сна и средней продолжительности эпизодов бодрствования каждой ночью. Эффективность терапии оценивалась по показателям эффективности сна (процент времени сна за весь период пребывания в постели), латентности сна (интервал между укладыванием в постель и началом сна) и средней продолжительности пробуждений, которая определялась делением суммарной длительности бодрствования в периоде сна на на соответствующее число пробуждений.

Субъективные показатели сна оценивались с помощью Вопросник для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Eval­uation Questionnaire; LSEQ),38 стандартизованно1 валидизированной шкалы для самооценки, предназначенной для измерения нарушений сна в условиях клиники. Вопросник содержит 10 пунктов, каждый из которых измеряется по 100 мм визуальной аналоговой шкале (Visual analog scale; VAS); результаты измерения группируются по 4 баллам, которые отражают легкость засыпания (складывается из 3-х компонентных пунктов VAS), субъективное качество сна (2 пункта VAS), легкость пробуждения (2 пункта VAS) и целостность поведения после пробуждения (3 пункта VAS, оценивающие уровень бодрствования и неповоротливости после покидания постели).

Вопросы LSEQ оценивают изменения в ходе лечения относительно состояния пациента до начала терапии исследования; соответственно, стартовых измерений не проводилось. В отсутствие формальных стартовых показателей середина шкалы на уровне 50 мм интерпретируется как отсутствие изменений в исходном (до начала исследования) состоянии пациента и может использоваться в качестве стартового значения.39 Вопросник LSEQ заполнялся пациента на 2, 4 и 6 неделе.

Финальный показатель каждого пункта рассчитывается вычитанием из 100 мм, соответственно, чем выше балл, тем больше улучшение сна на фоне терапии.

Эффективность влияния на симптомы депрессии и тревоги.

Эффективность влияния препарата исследования на депрессии и тревогу оценивалась исследователями на каждом визите с помощью 17-пунктовой шкалы HDRS40 и Шкалы тревоги Гамильтона (HARS),41 соответственно. Кроме того, эффективность влияния терапии на тяжесть заболевания и общее улучшение состояния пациента оценивались с помощью Шкалы общего клинического впечатления - улучшение (CGI),42 пункты 1 (тяжесть заболевания) и пункт 2 (общее улучшение), соответственно. Респондерами считали пациентов с редукцией стартового суммарного балла HDRS на минимум 50%. У пациентов с суммарным баллом HDRS меньше или равным 6 на момент последнего измерения квалифицировалась ремиссия. В соответствии с показателями общего улучшения, пациенты с баллом 1 или 2 считались респондерами, а у пациентов с баллом 1 квалифицировали ремиссию.


Оценка безопасности

Нежелательные явления, сообщавшиеся пациентами, регистрировались на каждом визите. Также оценивались и регистрировались все соматические жалобы, спонтанно сообщаемые пациентом или выявленные при обследовании. Исследователь регистрировал диагноз, если нежелательное явление персистировало, дату его начала, исход, предпринятые обследования, дату ремиссии или стабилизации. Исследователь также оценивал нежелательные явления на предмет его тяжести, связи с терапией и серьезности.

На 0 и 6 неделе измерялись следующие показатели: индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывался на основании массы тела; артериальное давление; и частота сердечных сокращений. Запись электрокардиограммы в 12-ти отведениях проводилась на неделе 0 и в случае исключения из исследования. Биохимические и гематологические показатели измерялись на 0 и 6 неделе, а также в случае преждевременного исключения из исследования.
Комплаентность

Комплаентность оценивали методом подсчета возвращенных таблеток. Комплаентность оценивали на каждом визите, затем рассчитывали общую комплаентность за период от недели 0 до недели 6.


Статистический анализ

Для оценки эффективности использовались две выборки пациентов: (1) выборка для анализа параметров актиграфии (AAS), предусматривавшего оценку объективных показателей сна, включала всех рандомизированных пациентов, принявших минимум 1 дозу терапии исследования, имеющих минимум 1 надежное стартовое значение и минимум 1 надежное послестартовое значение f ОА; (2) полная выборка для анализа (FAS), предусматривавшего оценку других показателей эффективности, включала всех рандомизированных пациентов, принявших минимум 1 дозу терапии исследования и имевших минимум 1 послестартовое значение (кроме актиграфических показателей) за 6 недель терапии.

В рамках главного анализа терапевтические группы сравнивали по выборкам AAS с помощью модели смешанных эффектов с повторными измерениями (MMRM), включая факторы терапии, времени и взаимодействия терапия-время в качестве фиксированных эффектов и стартовое значение ОА (неделя 0) в качестве коварианты: (1) в контексте динамики среднего значения ОА (выражается как изменение стартового значения) во времени (недели 1, 2, 3, 4, 5 и 6) и (2) в первые 3 послестартовые измерения (недели 1, 2 и 3). Процедура Hochberg43 использовалась для сравнения терапевтических групп на неделе 1, неделе 2 и неделе 3 для того, чтобы учитывать множественность тестов. Сходный анализ проводился для оценки среднего уровня активности в течение 10 наиболее активных часов (M10) и 5 наименее активных часов (L5) (дополнительные анализы).

Модель основного анализа также использовалась в выборке AAS для оценки средней эффективности сна, средней латентности сна и длительности пробуждений (все показатели оценивались как изменение стартовых значений) ц елью определения общего эффекта терапии за 6 недель лечения и эффекта терапии (значение Р в сравнении с 5%) на каждом послестартовом измерении (недели 1, 2, 3, 4, 5 и 6) (дополнительные анализы).

Различие между группами агомелатина и сертралина по суммарным баллам HDRS оценивались в выборке FAS методом 2-стороннего ковариационного анализа с включением факторов терапия, центра (случайный эффект) и суммарного балла HDRS на неделе 0 (стартовые значения) в качестве коварианты, на неделе 2 (дополнительный анализ) и на момент последнего послестартового измерения. Сходный анализ проводился для оценки баллов ядерных симптомов депрессии по HDRS (по Bech – суммарный балл по пунктам 1, 2, 7, 8, 10 и 13) и суммарных баллов HDRS с исключением пунктов для оценки сна, оба показателя выражались как изменение стартовых значений на момент последнего послестартового измерения (дополнительные анализы). Тест хи-квадрат использовался для оценки респондеров на неделе 2 (post hoc анализ) с учетом последнего послестартового значения и для оценки уровня ремиссии по последним послестартовым значениям (post hoc анализ).

Двусторонний t тест Student для независимых выборок проводился в выборке FAS для сравнения терапевтических групп по баллам пунктов инсомнии шкалы HDRS (суммарный балл по пунктам 4, 5 и 6) на неделе 2 и неделя 6, а также на и на момент последнего послестартового изменения, по пунктам 1 и 2 шкалы CGI с использованием последних послестартовых значений и баллов по пунктам вопросника LSEQ «засыпание» и «качество сна» на неделе 2 и для последних значений по пункту 1 вопросника LSEQ (post hoc анализы). Различия между группами агомелатина и сертралина по суммарным баллам HARS, баллам подшкал и суммарным баллам с исключением пунктов для оценки сна определялись в выборке FAS методом 1-стороннего ковариационного анализа с включением стартовых значений в качестве ковариант для оценки изменений стартовых баллов на момент последнего послестартового измерения (post hoc анализы).

Дескриптивный анализ параметров безопасности проводился в выборке безопасности, которую составили все включенные пациенты, принявшие минимум 1 дозу терапии исследования.

  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница