Дипломная работа Исследование лекарственной формы и разработка теХнической документации таблеток норфлоксацина в оболочке



страница2/4
Дата07.05.2016
Размер0.91 Mb.
1   2   3   4
Глава 2 Материалы и методы

2.1. Характеристика торговых продуктов норфлоксацина

Лекарственное вещество Норфлоксацин

Международное наименование: Норфлоксацин (Norfloxacin)

Групповая принадлежность: Противомикробное средство, фторхинолон

Описание действующего вещества (МНН): Норфлоксацин

Лекарственная форма: капли глазные и ушные, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Противомикробное средство из группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие, подавляя ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию и т.о. стабильность ДНК бактерий, приводит к дестабилизации цепи ДНК и гибели бактерий. Обладает широким спектром антибактериального действия. Чувствительны: Staphylococcus aureus (включая штаммы Staphylococcus spp., резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Hafnia, Proteus spp. (индолположительные и индолотрицательные), Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Aeromonas, Plesiomonas, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Chlamydia spp., Legionella spp. Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus spp. (pyogenes, pneumoniae и viridans), Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum. Нечувствительны: Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides, анаэробные бактерии (например Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacter spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile), Treponema pallidum. Длительность действия - около 12 ч.

Показания: Внутрь - бактериальные инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит), половых органов (простатит, цервицит, эндометрит), ЖКТ (сальмонеллез, шигеллез), неосложненная гонорея. Профилактика инфекций у больных с гранулоцитопенией, диарея путешественников. Местно - наружный отит, средний острый отит, хронический средний отит; профилактика инфекционных осложнений при хирургическом вмешательстве на органе слуха; конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, язвы роговицы, блефарит, блефароконъюнктивит, мейбомит (ячмень), дакриоцистит; профилактика глазных инфекций после удаления инородного тела из роговицы или конъюнктивы, после повреждения химическими средствами, до и после хирургических вмешательств на глазах.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.C осторожностью. Атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, эпилептический синдром, почечная/печеночная недостаточность.

Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, псевдомембранозный энтероколит (при длительном применении), повышение активности "печеночных" трансаминаз. Со стороны мочевыделительной системы: кристаллурия, гломерулонефрит, дизурия, полиурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, гиперкреатининемия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации. Со стороны ССС: тахикардия, аритмии, снижение АД, васкулит. Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, отеки, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона). Со стороны органов чувств (при местном применении): нарушение зрения, жжение и боль в глазу, гиперемия конъюнктивы, хемоз, светобоязнь. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, тендиниты, разрывы сухожилий. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, эозинофилия, снижение гематокрита. Прочие: кандидоз.Передозировка. Симптомы (3 г за 45 мин): головокружение, тошнота, рвота, сонливость, "холодный" пот, одутловатое лицо без изменений основных гемодинамических показателей. Лечение: промывание желудка, адекватная гидратационная терапия с форсированным диурезом. Требуется обследование и наблюдение в стационаре в течение нескольких дней. Специфического антидота нет.

Способ применения и дозы: Внутрь: при инфекциях мочевыводящих путей - по 400 мг 2 раза в день, в течение 7-10 дней; при неосложненном цистите - 3-7 дней; при хронической рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей - до 12 нед. При остром бактериальном гастроэнтерите - 5 дней; при остром гонококковом уретрите, фарингите, проктите, цервиците - однократно 800 мг; при брюшном тифе - по 400 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней. Для профилактики сепсиса - по 400 мг 2 раза в сутки; для профилактики бактериальных гастроэнтеритов - по 400 мг/сут. Для профилактики диареи путешественников - по 400 мг/сут за 1 день до отъезда и в течение всего периода пути (не более 21 дня). Для профилактики рецидивов инфекций мочевыводящих путей - по 200 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции почек при КК более 20 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК ниже 20 мл/мин (или уровне сывороточного креатинина более 5 мг/100 мл) и пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают 1/2 терапевтической дозы 2 раза в сутки или полную дозу 1 раз в сутки. Местно: по 1-2 кап в пораженный глаз или ухо 4 раза в день. В зависимости от степени инфицирования доза в первый день может быть увеличена до 1-2 кап через каждые 2 ч.

Особые указания: В период лечения больные должны получать достаточное количество жидкости (под контролем диуреза). В период терапии возможно увеличение протромбинового индекса (при проведении хирургических вмешательств следует контролировать состояние системы свертывания крови). Во время лечения следует избегать воздействия прямого солнечного света. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном употреблении этанола).

Взаимодействие: Снижает клиренс теофиллина на 25%, поэтому при одновременном применении следует уменьшать дозу теофиллина. Повышает концентрацию непрямых антикоагулянтов, циклоспорина (взаимно) в сыворотке крови. Снижает эффект нитрофуранов. Одновременный прием антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, а также ЛС, содержащих Fe, Zn2+, сукральфат, снижает всасывание норфлоксацина (интервал между их назначением должен быть не менее 4 ч). Одновременное применение с ЛС, снижающими эпилептический порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков. Одновременное введение норфлоксацина с ЛС, обладающими потенциальной способностью снижать АД, может вызвать резкое его снижение. В связи с этим в таких случаях, а также при одновременном введении барбитуратсодержащих и др. ЛС для общей анестезии следует контролировать ЧСС, АД и ЭКГ.

Форма выпуска: Таблетки покрытые оболочкой, 400 мг №10; Твердые желатиновые капсулы , 400 мг.



Вспомогательные вещества

  • Ludipress (BASF – Germany) ;

  • Микрокристаллическая целлюлоза -Vivapur102, Vivapur112 (Relfenmeier) ;

  • Диоксид кремния - Aerosil 200, Aerosil 300 (Degussa);

  • Стеарат магния - (Merck G.m.b.H.);

  • Вещества для покрытия:

  1. Микрокристаллическая целлюлоза – FR X (Румыния) с.1202;

  2. Двуокись титана– FR X (Румыния) с.1202;

  3. Твин 80– FR X (Румыния) с.1202;

  4. Воск желтый– FR X (Румыния) с.1202;

  5. Вода очищенная– FR X (Румыния) с.137.

Методы исследования

Определение реологических свойств порошка

Метод фиксированной воронки – наклон стен 60°, диаметр отверстия – 1,0 мм. Опыты проводятся на 100g порошка.

Основные реологические параметры порошка вычисляются по формулам:

Скорость текучести. Время, за которое испытанное количество порошка высыпается через отверстие воронки

где: W - скорость высыпания

G - масса порошка (g)

d - диаметр отвeрстия воронки (mm)

t - время высыпания прошка (s)

0.785 – константная величина



Угол покоя. Это угол, который конус порошка образует при своем свободном высыпании через воронки

где: h - высота конуса (cм)

r - радиус основания конуса (cм)



Определение средней массы таблеток. Согласно Европейской фармакопеи самостоятельно измеряются масса 20-ти таблеток с точностью до 0.01g. Средняя масса таблеток определяется как средне арифметическую от 20 измерений. Вычисляются отклонения (в процентах) каждой таблетки от средней массы, согласно требованиям Европейской фармакопеи.

Определение механической прочности таблеток Метод постепенной нагрузки - аппарат Erweka TBT. Определяется давление на таблетки (в ньютонах), при котором разрушается структура таблетки.

Определение распада таблеток. Метод Европейской фармакопеи с помощью апарата Erweka 2T – корзинка с 6 гнездами. Среда испытания - дистиллированная вода; температура 37°±0,2º С. Определяется время, за которое распадаются исследуемые таблетки, и вычисляется среднее время между первой и последней распавшейся таблеткой.

Определение растворяемости норфлоксацина Метод 2 (Paddle-метод) Европейской фармакопеи с помощью аппарата. Erweka DT-GR при условиях:

  • среда растворяемости - 300ml - 0.1 N HCl

  • объем среды растворяемости - 300ml

  • скорость размешивания - 50об/мин

  • температура - 37оC  0.4

Определение количества растворенного норфлоксацина.

Спектрофотометрический метод (спектрофотометр Hewlett Pakard 8452 А) при длине волны 246 ± 2 nm в 0.1 N HCl по заранее построенной стандартной прямой.



Изготовление таблеток. Лекарственные и вспомогательные вещества просеивают через сито с размером светлого отверстия 0,6 мм и смешивают в продолжении 15 мин. Таблетирование совершается на эксцентричной таблеточной машине Korsch EKO, диаметром пуансона 9 мм и средней массы таблетки 0,62g. Изготовленные таблетки покрывают заранее приготовленной смесью вспомогательных веществ.
2.2. Вспомогательные вещества для прямого таблетирования

Выбор вспомогательных веществ оказывает существенное значение для свойств крайней дозираованной лекарственной формы – таблетки.



Разбавляющие вещества. Разбавляющие ВВ – обязательный элемент в составе таблеток.

Их включение является основной целью для увеличения массы таблетированной лекарственной формы. Их подбор сообразный с достижением следующих показателей, относящихся к свойствам готовой таблетки:



  • - оптимальные физико-химические отношения

  • - оптимальный фармакологический эффект

  • - оптимальные технологические показатели.

Из – за их высокого процентного присуствия в таблеточной смеси, которая подвергается прямому таблетированию, к разбавляющим и вспомогательным веществам предъявляются специальные требования.

Свойства частиц совершенного ВВ для прямого таблетирования следующие:



  • у материала должна быть большая гладкость и способ текучести;

  • чтобы у него была высокая прессуемость;

  • чтобы он был физиологически инертный;

  • чтобы у него была совместимость с остальными видами активных элементов;

  • чтобы в элементах не было никаких физических и химических изменений и чтобы он был стабильным к воздействию воздуха, влаги и тепла;

  • чтобы у него было большое объемное уплотнение;

  • чтобы он был без цвета и остаточного вкуса;

  • чтобы мог принимать одинаковое окрашивание;

  • чтобы не был дорогим;

  • чтобы не воспрепятствовал биологичной наличности активного элемента;

  • чтобы у него был диапазон величины частиц, показывающий одинаковость с большинство активных элементов;

  • чтобы у него была возможность приложения обработки, не теряя текучести и возможность для компримирования;

  • чтобы у него был хороший профиль – давление / механическая прочность.


Таблица 2. 1.

Виды разбавляющих вспомогательных веществ для прямого таблетирования прессования, согласно их химической природы.




Производные целлюлозы

Углеводы

Неорганические материалы

1. Vivapur 102







2.Avicel РН 102

1. Lactoza fast flo

1. СаС03 - 90 S

3. Avicel РН 200

2. Sucrosa

2. СаСО3 - 95 S

4. CelPhere СР - 203

3. Free lactosa





Производные целлюлозы Microcristalline cellulose/Avicel PH,FMC/ ,Vivapur (Relfenmeier).

Эти специально очищенные, частично деполимеризованные целлюлозные производные получены методом специальной перетопки древесины [23]

В смеси для прямого таблетирования они выполняют следующие функции:


  • связывающего агента / вещества /

  • разбавления

  • улучшения сыпучести заполняющего вещества.

У всех этих типов целлюлозных производные – высокая химическая чистота и они нереактивный органический элемент низкого процентного содержания влаги.

Они растворяются в воде, в чистых кислотах и в большинство органических растворителей [11]

СееРНеге – это сферонизированная микрокристаллическая целлюлоза, с исключительными свойствами сыпучести, обусловленными правильной сферической формой и сравнительно большими размерами частиц.

Углеводы - Lactose fast

Это белёсый кристаллический порошок без запаха. Lactose fast flo получена способом разбрызгивания и сушки лактозы /USP24/. Средний диаметр частиц – 105m [21].

Эта технология используется для получения продукта, обеспечивающего:


  • отличные свойства сыпучести;

  • прямое таблетирование частиц в таблетке;

  • быстрое сформирование частиц;

  • повышение производительности.

Отличная растворимость Lactose fast flo позволяет быстрое освобождение активных элементов.

Неорганические материалы СаСО3-90S и СаСО3-95S белые, свободно вытекающие, прямо прессующиеся порошки, содержащие 90% СаСО3 - 95% СаСО3 по USP 24, в гранулах соответственно с 9% и 5% крахмала.

Содержание влаги - максимально 1 до 8% для СаСО3-90S и 1.5% для СаСО3-95 S.

Величина частиц СаСО3-90S - 170m, а СаСО3-95S - 160m..

Связывающие вещества. Для производства таблеток связывающие вспомогательные вещества имеют большое значение, так как они определяют технологические свойства таблетируемой массы, ее прессуемость, как и свойства готовых таблеток - механическая прочность, плотность, внешний вид и ее ломкость.

Когда порошки сами по себе лишены способности адгезии для формирования подходящей твердости таблетки приходится в состав включить связывающие вспомогательные вещества .

Некоторые разбавляющие вспомогательные вещества имеют свойство упражнять связывающий эффект.

МСС – специфический и эффективный в этой роли. Avicel РН и Vivapur 102 кроме роли разбавляющего ВВ, входящие в таблеточной смеси, подвергнутую прямой компрессии, успешно выполняют роль хорошего связывающего агента.



Распадающиеся /дезинтегранты/. Вместе с требованиями хорошей механической прочности таблеток, они должны быстро распадаться в пищеварительной системе после их перорального применения, чтобы достичь высвосвобождения и резорбции лекарственного вещества.

Чем короче время для распада таблеток, тем быстрее проявляется терапевтический эффект. Это относится с наибольшей силой для легкорастворимых лекарственных веществ.

Распад зависит от:


  • вида и количества вспомогательного вещества;

  • свойства вспомогательного вещества;

  • величины и распределения по величине частиц;

  • силы и скорости таблетирования;

  • подходящего разрушающего вспомогательного вещества.

Разные виды распадающихся вспомогательных веществ выполняют свою деятельность различным механизмом.

Скользящие вещества. Чтобы улучшит сыпучесть порошков, прибавляют небольшие количества скользкого вспомогательного вещества /lubricants/, так как скорость сыпучести улучшается с прибавлением частиц поменьше или побольше.

Механизм действия скользких вспомогательных веществ:



  • отстранить электростатические заряды с поверхности порошка;

  • распределить вспомогательное вещество в порошке и абсорбировать твердые тонких частиц на поверхности частиц скользкого элемента;

  • селективная абсорбция газов и паров, иначе абсорбирующихся на поверхность частиц вспомогательного вещества;

  • уменьшение Ван-дер-Вальсовых сил с помощью разделения порошковых частиц;

  • уменьшение трения между частицами и поверхностной шероховатостью с помощью адгезии скользких частиц к поверхности порошка.

При прямом таблетировании как скользящие вспомогательные вещества в основном используют тальк, Магния- стеарат и аэросил.

Коллоидальный диоксид кремния (SiO2) Диоксид кремния – одно из важнейших и часто используемых фармацевтических вспомогательных веществ для улучшения текучести лекарственных веществ. Tорговое имя препарата фирмы Degussa – AEROSIL. Он может в значительной степени улучшить производство и характеристики множество лекарственных форм.

Характеристики AEROSIL даны в таблице 2.2



Таблица 2.2

Характеристика AEROSIL



Физико-химические данные

Характеристики

Aerosil 200

Aerosil 300

Специфическая поверхность, m ²/g

200±25

300

Средняя величина частиц, nm

12

30

Относительная плотность, g/l

50

280

Влага, %

≤2.5

≤2.5

Ignition loss, %

≤2.0

≤2.0

PH

3.5 – 5.5

3.5 – 5.5

SiO2 – чистота, %

99.0 – 100.5

99.0 – 100.5

Производство SiO2 происходит по следующей схеме:

SiCl4 + 2H2 + O2 SiO2 + 4 HCI

У фирмы Degussa есть патент на этот метод еще с 1942 года. AEROSIL произвели впервые в 50-ые годы и с тех пор процесс постоянно совершенствовался. Материaлы, которые они используют, исключительно химического происхождения и очень чистые, что позволяет AEROSIL отвечать фармакопейным свойствам для коллоидной SiO2 без примесей. Характеристики AEROSIL могут быть в широких границах. Например, специфическая поверхность AEROSIL OX 50 - 50 m2/g, в то время, как у AEROSIL 380 она почти в 8 раз больше. Для большинство фармацевтических форм AEROSIL 200, у которого специфическая поверхность 200m2/g, вполне подходящий.



Характеристики AEROSIL Pharma это мелкий, белый, легкий, аморфный порошок, состоящий из частиц с размером 12nm. Основные частицы не в состоянии самостоятельности, а наоборот, они связаны в относительно стабильные агрегаты, которые могут стать до несколько сотен нанометров в размере. Агрегаты со своей стороны могут осесть и образовать агломераты размером с несколько микрометров.

AEROSIL Pharma состоит в основном из Si02 - свыше 99.8% чистого аморфного кремния. Siloxane и silanol группы расположены на поверхности AEROSIL. Как раз они отвечают за высокое сходство элементов к воде и полярным растворителей.

Таким образом, AEROSIL Pharma в состоянии абсорбировать большое количество воды. Это не приводит ни к каким изменениям в агрегатах, и они остаются свободно текущими. Растворяется в горячих щелочных растворах до силикатов.

Соотношение фармакологического и физиологического начала. Коллоидный диоксид кремния широко используется в пероральных и кожных фармацевтических продуктах и его можно рассматривать как нетоксическое и нераздражающее вспомогательное вещество. Если, однако, его применять интраперитонеально и подкожно, он может провоцировать локальную тканевую реакцию и/или гранулёмы. По этой причине его не используют парентерально.

AEROSIL Pharma - инертный к большинству фармацевтических компонентов и вспомогательных веществ и поэтому исключительно редко появляются нежелательные взаимодействия.

В отличие от кристаллических силикатов, аморфный AEROSIL Pharma не вызывает силикоз. Это подтверждается многочисленными исследованиями за последние 50 лет. Он как раз совместим с человеческой кожей. При оральном приложении проходит через кишечный тракт без уловимой абсорбции. Доказан полезный эффект при лечении гастритов и энтеритов, так и при кожных ожогах.

Лабораторные исследования.



LD 50, крысы

>3300mg/kg

Глазное раздражение, заяц

Без эффекта

Кожное раздражение, заяц

Без эффекта

Ингаляция, крысы

Отсутствие силикоза


Контаминация микроорганизмов. Из – за высокой температуры при производстве AEROSIL Pharma, - стерильный. Во время его транспортирования и упаковки при нестерильных условиях, его контаминация невозможна. Проведенные исследования доказывают, что Грамм – положительные и Грамм – отрицательные микроорганизмы погибают за считанные часы или дни в этой среде. Несмотря на это отдельные споры могут сохраниться в этих условиях.

Стабильность и хранение AEROSIL Pharma доказал свою химическую инертность и его можно хранить без изменений много лет. Из – за своей большой специфической поверхности и легкости, имеет способность распыляться в окружающей среде. Он также может абсорбировать значительные количества воды. Поэтому его нужно сохранять в сухих местах, в хорошо закрытых посудах и защищен от летучих субстанций. Даже если соблюдать эти условия, нужно использовать этот продукт не больше 2 лет после даты производства.

Метод действия. Высокая химическая чистота, надёжность при использовании и исключительная тонкость частиц AEROSI Pharma делают его “универсальным” фармацевтическим вспомогательным веществом. Его действие базируется на следующие факты: “обёртка” твердых частиц со слоем АЕROSIL-а уменьшает адгезивные силы между частицами и /или заполняет пустоты между неровностями.

Образование геля в жидкостях. Абсорбция вещества на поверхности AEROSIL-а заполняет пустые места между агрегатами и агломератами.

Таблетки. К таблеткам есть строгие требования относительно их одинаковость массы и содержания активного вещества. Согласно установленному порядку для уменьшения отклонения таблеточной массы, матрицу всегда нужно заполнять одинаковым объемом таблеточной смеси в процессе таблетирования. Таким способом абсолютно обязательно избежать переменную текучесть и образование мостов и полостей между загружающим резервуаром и матрицей.

AEROSIL Pharma в значительной степени улучшает текучесть порошков и дополнительно предохраняет разделение отдельных компонентов. Прибавление 0.2 до 1.0% массы порошка в большинство из случаев достаточно, чтобы повлиять благоприятно на реологичные свойства порошков. AEROSIL Pharma в значительной степени улучшает и механическую прочность таблеток (твёрдость и ломкость) и компенсирует неблагоприятные воздействия скользящих веществ как стеарат магния.

AEROSIL Pharma можно комбинировать с ними чтобы предотвратить слипание таблеточной смеси на пуансоне и трение с матрицей.

В большинство случаев AEROSIL Pharma увеличивает скорость распада таблеток и освобождения активной субстанции. Он играет роль “фитиля”, увлекая за собой воду из желудочных соков к середине таблетки. Кроме того, компоненты таблетки, покрытые AEROSIL-ом Pharma увлажняются легче, набухают и растворяются быстрее. Таким способом AEROSIL Pharma компенсирует гидрофобный эффект стеарата магния.


Глава 3. Собственные исследования
3.1. Определение средней массы

На первом этапе наших исследований мы дали характеристику семи производственных партий таблеток Норфлоксацина – фирмы Здоровия, Украина. Как стандарт приняли оригинальный лекарственный продукт Нолицин, фирмы KRKA, Словения.

Лекарственные продукты были охарактеризованы по отношению основных технологических и биофармацевтических показателей.

Данные полученные при определении средней массы таблеток Норфлоксацина представлены в таблице 3.1.


Таблица 3.1..

Данные, полученные при исследовании 20-ти проб препарата

Норфлоксацина

Партия №


Средняя масса

(g) ±S d *



Максимальное отклонение, %

Минимальное отклонение, %

09820

0.6200±0.0052

6,07

3,38

139703

0.6200±0.0025

4,55

2,63

130503

0.6200±0.0061

5,42

4,68

139703

0.6200±0.0032

5,16

2,56

149803

0.6200±0.0054

6,05

3,84

208200

0.6200±0.0019

4,13

2,36

234100

0.6200±0.0022

3,21

2,25

Нолицин, фирмы KRKA, Словения.

0.6200±0.0012

1.40

1.35

Из представленных данных видно, что все исследованные препараты отвечают требованию Ph.Eur.IV для равномерности массы таблеток с массой свыше 620 mg, при максимально допустимом отклонении ±10% и только у 2 таблеток ±15%. Производит впечатление исключительно минимальное отклонение от средней массы у препаратов Нолицин, что убедительно говорит об отличной текучести смеси для таблетирования.



3.2. Определение механической прочности

Механическую прочность определяют методом постепенной нагрузки.



Таблица 3.2.

Определение средней механической прочности на базе 10 измерений

Норфлоксацина

Партия №


Средняя механическая прочность

(N) ±S d *


09820



41±4.5

139703



37±5.2

130503

35±3.8

139703

41±4.4

149803

39±5.1

208200

37±5.0

234100

36±3.7

Нолицин, фирмы KRKA, Словения.

48±3.30

Как видно из представленных результатов в Таблице 3.2, различия в механической прочности отдельных препаратов несущественна, имея в виду естество показателя. Производит впечатление, что механическая прочность таблеток сравнительно маленькая 30 ÷ 40N. Только у таблеток Нолицин, Словения установлена более высокая прочность, что предполагает надежность при последующих технологических операциях (блистирование) и при транспорте.


3.3. Определение времени распада. Для испытания распада таблеток, который должен произойти быстро в кишечнике, у пациентов с уменьшенной или вполне достаточной секрецией желудочного сока, как после приема богатой протеинами пищи, рН желудка ближе к нейтральной, рекомендуется испытание распада провести в воде. Таблетки покрытые оболочкой должны растворяться в кишечнике, где рН ближе к щелочному. Из этих соображений мы использовали воду как среду для распада, при условиях эксперимента согласно Ph.Eur.IV.

По соответствующим методам были исследованы параллельно по 6 штук таблеток каждого вида. Данные представлены в Таблице 3.3


Таблица 3. 3.

Определение распад таблеток

Норфлоксацина

Партия №


Распад (мин)

09820

1, 50 ÷ 3, 30

139703

1, 40 ÷ 3, 20

130503

2, 00 ÷ 2, 50

139703

1, 55 ÷ 3, 10

149803

3, 30 ÷ 4, 10

208200

2, 20 ÷ 3, 50

234100

2, 10 ÷ 3, 45

Нолицин, фирмы KRKA, Словения.

1, 10 ÷ 1, 30

Все эти пробы отвечают требованию Европейской Фармакопеи, таблетки должны растворяться до 15-ой минуты. Впечатляет исключительно быстрый распад таблеток Нолицин, фирмы KRKA, Словения - около минуты, тогда как пока у этих, произведенных Фирмой Здоровия, Украина время распада почти 2 до 3 раза длиннее, но далеко за допускаемым максимумом.



3.4. Определение скорости и степени растворимости Норфлоксацина

Таблеки Норфлоксацина не включены в имеющиеся у нас фармакопеях и, соотвестенно, нет описанного метода для исследования его высвосвобождения из таблеточных лекарственных форм. Для испытания распада таблеток, который должен произойти быстро в кишечнике, можно использовать искусственные растворы, имитирующие биологические жидкости. Таблетки, покрытые оболочкой должны растворяться в кишечнике, где рН ближе к щелочному. Поэтому мы использовали водный 0,1 н раствор натрия гидроксида.



Высвобождение Норфлоксацина. В условиях Paddle-метода Ph. Eur. IV исследовано высвосвобождение лекарственного вещества из исследованных торговых продуктов. Полученные результаты двух партий Норфлоксацина, как и стандарт Нолицин, Словения - представлены в таблице 3.4.

У всех исследованных моделей, несмотря на низкую растворимость вещества, 80 % от него освобождаются в пределах до 10÷15-ти мин. Это дает нам основание, в соответствии с требованиями фармакопеи считать, что они фармацевтически эквивалентны.



Таблица 3.4.

Освобождение лекарственного вещества из разных торговых продуктах.

Время

(мин)


Норфлоксацина

Партия


09820

Норфлоксацина Партия 139703

Нолицин, Словения

2.5

38

34

32

5

56

52

51

10

77

74

72

15

91

87

85

20

98

92

91

30

100

98

97



3.5. Приготовление таблеток норфлоксацина методом прямого прессования

От полученных результатов при характеристике лекарственных продуктов Норфлоксацина - Фирма Здоровия, Украина можно сделать несколько выводов:

1. Все лекарственные продукты вполне удовлетворяют все требования Европейской фармакопеи для непокрытых таблеток. При этом слишком быстрый распад - в рамках до 3 минут предполагает и максимально быстрое освобождение лекарственного вещества. По этим показателям все таблетки произведенные Здоровия, Украина не отличаются от оригинального продукта Нолицин, Словения.

2. Основные технологические и биофармацевтические показатели таблеток от исследованных 7-и различных партий находятся в очень узких границах, что категорически подсказывает, что производственный процесс хорошо валидирован и обеспечивает нужную повторяемость.

3. Не существует значимой разницы и в основных технологических и биофармацевтических показателях таблеток произведены в 2000г. и 2003 г., доказывая, что во время сохранения таблетки сохраняют свои качества без изменения.

Изготовление охарактеризованных таблеток Норфлоксацина, произведенного Фирмой Здоровия, Украина делается методом таблетирования после влажного гранулирования.

Исходя из относительной дозировки лекарственного вещества – 400 мг, мы изученили возможность изготовления таблеток методом прямого таблетирования. Для этой цели разработали серию моделей, у которых варьировали вид и количество входящих в их состав вспомогательных веществ. Ряд исследований, в том числе проведенных в кафедре "Технология лекарственных средств и биофармация" – МУ Кишинев выясняют в большой степени влияние основных представителей связывающих и разбавляющих вспомогательных веществ.

Имея ввиду плохие реологичные свойства Норфлоксацина, в наших исследованиях мы ограничились в основном изучением влияния часто включаемым в таблеток коллоидального диоксида кремния.

В литературном обзоре мы рассмотрели характерные свойства коллоидального диоксида кремния, влияющие благоприятно на технологические и биофармацевтические свойства таблеток. В тоже время замечено, что из – за очень низкой относительной плотности Aerosil 200 во время таблетирования большая его часть выделяется на поверхность таблеточной смеси, что приводит к технологическим проблемам.

В последние годы для разрешения этой проблемы фирма Degussa разработала новый продукт – Aerosil 300, известый как “тежелый”. В резултате большей, почти в 6 раз своей относительной плотности, можно ожидать, что с ним не должно быть проблем, подобным этим при работе с Aerosil 200.

Наши исследования были направлены как раз на изучение этому влиянию обоих видов коллоидального диоксида кремния - Aerosil 200 и Aerosil 300.

Все исследованы нами модели как связывающие, и разбавляющие вспомогательные вещества использованы уже утвержденные в фармацевтической практике – Ludipress и микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur–102 и Vivapur-112), предназначенные для прямого таблетирования. В исследуемых моделях были использованы две граничные соотношения между ними – 11: 1 и 7 : 5 . У всех этих моделей включается одно и тоже количество стеарата магния – 0.0013 г или 1% относительно таблеточной массы. У изготовленных моделей таблеток средняя масса 0.13 г и диаметр 9 мм.

Количество коллоидального диоксида кремния движется в пределах от 0.0013g (1%) до 0.0039g (3%). Чтобы сохранить постоянную массу таблеток повышенно количество Aerosil регулировалось с помощью понижения количества Ludipress .

В таблице 3.5 даны составы моделей таблеток.


Таблица 3. 5

Составы моделей таблеток Норфлоксацина

Состав

Количество (mg)

Модель

I

II

III

IV

V

VI

Норфлоксацина

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

Ludipress

0.109

0.108

0.107

0.109

0.108

0.107

Vivapur

102


0.010

0.010

0.010

0.010

0.010

0.010

Aerosil

200


0.0013

0.0026

0.0039

-

-

-

Aerosil

300


-

-

-

0.0013

0.0026

0.0039

Mg

stearate


0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

Продолжение Таблица 3. 5

Состав

Количество (mg)

Модель

VII

VIII

IX

X

XI

XII

Норфлоксацина

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

Ludipress

0.109

0.108

0.107

0.109

0.108

0.107

Vivapur

112


0.010

0.010

0.010

0.010

0.010

0.010

Aerosil

200


0.0013

0.0026

0.0039

-

-

-

Aerosil

300


-

-

-

0.0013

0.0026

0.0039

Mg

stearate


0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

(Продолжение Таблица 3. 5)



состав

Количество (mg)

модель

XIII

XIV

XV

XVI

XVII

XVIII

Норфлоксацина

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

Ludipress

0.070

0.069

0.068

0.070

0.069

0.068

Vivapur

102


0.049

0.049

0.049

0.049

0.049

0.049

Aerosil

200


0.0013

0.0026

0.0039







-

Aerosil

300


-

-

-

0.0013

0.0026

0.0039

Mg

stearate


0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

(Продолжение Таблица 3. 5)

состав

Количество (mg)

модель

XIX

XX

XXI

XXII

XXIII

XXIV

Норфлоксацина

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

0.008

Ludipress

0.070

0.069

0.068

0.070

0.069

0.068

Vivapur

112


0.049

0.049

0.049

0.049

0.049

0.049

Aerosil

200


0.0013

0.0026

0.0039

-

-

-

Aerosil

300


-

-

-

0.0013

0.0026

0.0039

Mg

stearate


0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

0.0013

Изготовление таблеток делается после предварительного просеивания определенного количества лекарственного вещества и вспомогательных веществ, через сито с размерами отверстий 0.6 мм. Их смешивают на протяжении 5 минут, потом прибавляют стеарат магния и смешивание продолжается еще минуту.

Таблетирование совершается при одном и том же положении верхнего поансона, так что при всех моделей давление оставалось одно и то же.

Мы дали характеристику по отношению средней массы, распада, прочности. Полученные результаты представлены в Таблице 3.6.



Таблица 3.6

Определение по отношению средней массы – распада и механической прочности отдельных моделей таблеток.

Модель

Средняя механическая прочность

(N) ±S d *



Распад (min)

I

54 ± 6.2

0, 30 ÷ 1, 05

II

62 ± 4.5

0, 11 ÷ 0, 25

III

57 ± 5.5

0, 31 ÷ 0, 41

IV

76 ± 4.8

0, 45 ÷ 1, 16

V

84 ± 5.0

0, 40 ÷ 1, 05

VI

82 ± 3.8

0, 40 ÷ 1, 10

VII

76 ± 6.1

0, 25 ÷ 0, 35

VIII

70 ± 4.5

0, 15 ÷ 0, 20

IX

66 ± 3.8

0, 25 ÷ 0, 35

X

66 ± 3.9

0, 40 ÷ 1, 03

XI

54 ± 4.2

0, 30 ÷ 0, 50

XII

59 ± 5.1

0, 22 ÷ 0, 30

XIII

53 ± 5.9

1, 40 ÷ 2, 40

XIV

40 ± 4.0

1, 15 ÷ 1, 49

XV

68 ± 4.7

1, 10 ÷ 1, 45

XVI

57 ± 5.6

2, 40 ÷ 3, 43

XVII

57 ± 4.6

2, 40 ÷ 3, 40

XVIII

49 ± 6.0

2, 24 ÷ 2, 54

XIX

53 ± 5.3

1, 18 ÷ 2, 32

XX

39 ± 3.9

1, 17 ÷ 1, 35

XXI

62 ± 6.1

1, 09 ÷ 1, 20

XXII

75 ± 5.8

1, 30 ÷ 2, 0 0

XXIII

66 ± 5.2

1, 47 ÷ 1, 58

XXIV

56 ± 5.7

1, 36 ÷ 1, 53

При анализе полученных результатов производит впечатление, что нет существенных различий между технологическими параметрами и моделями таблеток Норфлоксацина.

У всех них отклонения от средней массы находятся в допустимых Европейской фармакопеей отклонения, несмотря на количественного соотношения вспомогательных веществ.

Все модели таблеток отличаются механической прочностью в рамках 50 ÷ 70 N, это не принимается как статистически значимые различия. То же самое относится и к распаду всех моделей – он не превышает 2.5 ÷ 3 минут и несмотря на то, что у некоторых моделей он меньше одной минуты, снова не можем сделать обобщение по отношению влияния количественного соотношения вспомогательных веществ.

В условиях Dessolution теста было проучено освобождение четырёх “пограничных” моделей – модели I, IV, VI и VIII, представленные в Таблице 3.7.
Таблица3.7

Время освобождения лекарственого вещества - Норфлоксацина


Время

(мин)


Модель

I


Модель

IV


Модель

VI


Модель

VIII


2.5

36

33

34

38

5

55

52

53

57

10

76

73

75

78

15

91

88

89

92

20

96

92

93

98

30

99

98

98

100

У всех них устанавливается высвосвобождение свыше 80% лекарственного вещества между 12 и 15-ой минутой, что дает нам основание утверждать, что они фармацевтически эквивалентны, как между собой, так и с продуктами - Здоровия, Украина и с оригиналом Нолицин, Словения.

В заключении следует обобщить, что несмотря на ожидаемые различия в свойствах таблеток при использованию Aerosil 200 и Aerosil 300, в нашем исследовании подобной закономерности не было установлено.

Как самую вероятную причину можно считать меньшее ожидаемых процессов расслоения и нарушения равномерного количество таблеточной смеси и короткое время таблетирования.

Вероятнее всего нет достаточного времени для протекания ожидаемых процессов расслоения и нарушения равномерного распределения коллоидного диоксида кремния.
Выводы

1. Мы установили, что все регистрированные в Р.Молдова лекарственные продукты, содержащие Норфлоксацина, отвечают фармакопейным требованиям.

2. Не установлены значимые различия в основных технологических показателях:

а) между лекарственными продуктами содержащими Норфлоксацина, произведенными Фирмы Здоровия, Украина и оригинальным лекарственным продуктом Нолицин, Словения.

б) между различными производственными партиями Норфлоксацина, как и при его хранении на протяжении 3 лет.

3. Методом прямого таблетирования изготовлены таблетки, содержащие Норфлоксацина, которые фармацевтически эквивалентны регистрированным в Молдове.



4. Не установлены значимые различия в показателях моделей таблеток, изготовленых в лабораторных условиях при замене Aerosil 200 и Aerosil 300.

Литература

  1. ADOLFSON A., Nystrom Ch. “Tablet strength, porosity, plasticity, and solid state structure of tablets compressed at high loads”, Int. Y. PHarm. 132, 1996, N 1, 95-106

  2. ADRIANA POPOVICI. Reologia formelor farmaceutice. Bucureşti: ed. Medicală, 1985. 349p.

  3. ALDERBORN G., Nystrom Ch. “Studies on direct compression of tablet” Acta PHarm. Sulc. 19, 1982, 381-390

  4. ARMSTRONG N.A. Considerations of compression speed in tablet manufactured: Pharm. Techn. Int. 1990, may. p.19-23.

  5. BALOESCU C., CUREA ELENA. Controlul medicamentelor. Bucureşti: ed. Didactică şi Pedagogică. 1983. p.12-34.

  6. BARBĂROŞIE I., CIOBANU N., ZNAGOVAN A. Tehnologia industrială a medicamentelor: Indicaţii metodice la lucrările de laborator pentru studenţii anului IV facultatea farmacie. Chişinău, 1992. p.250-255.

  7. BARBĂROŞIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chişinău: ed. Ştiinţa, 1993. 489p.

  8. BARBĂROŞIE I., TRIGUBENCO I., DIUG E. Elaborarea tehnologiei şi cercetarea comprimatelor din tărâţă de grâu: Al III-lea congres naţional de farmacie din R.M. Chişinău, 1993. p.222-224.

  9. BLECHER I. The formation of the International Pharmaceutical Excipients Council: Pharmaceutical Technology International. 1991. Nr.3, p.66-68.

  10. CIOBANU N. T. Elaborarea tehnologiei şi cercetarea biofarmaceutică a comprimatelor mucoadezive cu fenibut: Autoreferatul tezei de doctor şt. farm. Chişinău, 1995. 25p.

  11. CHEBLI C., Cartilier L. “Cross-linked celeulose as a tablet excipient” Int. Y. PHarm. 171, 1998, N 1, 101-110

  12. DIUG E. Optimizarea compoziţiei comprimatelor „Cimpelsept.” Revista farmaceutică a Moldovei. 1995. Nr. 2, p.5-13.

  13. EUROPEAN PHARMACOPOEIA. Strasbourg, 3rd Edition, 1997. 1799p.

  14. FARMACOPEEA ROMÂNĂ. Ediţia X-a. Bucureşti: ed. Medicală, 1998. 1315p.

  15. FICA CORNELIA. Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor. Bucureşti, 1983. p.32-56.

  16. GAFIŢEANU E. şi alţii. Tehnica farmaceutică. Iaşi, 1992. 364p.

  17. GENNARO ALFONSO R. REMINGTON: The Science and Practice of Pharmacy. XXth edition, 2000. 2077p.

  18. GRECU I. Structura cristalină şi biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase. Bucureşti, 1984. p.225-235.

  19. GRECU I., ELENA CUREA. Stabilitatea medicamentelor. Bucureşti: ed. Medicală, 1987. 372 p.

  20. GRECU I., POPOVICI V. Substanţe farmaceutice auxiliare. Timişoara : ed. Făclia, 1988. 239 p.

  21. GUNSEL C. W., Lachman L. “Comparative eraluation of tablet formulations prepared from conventionally - processed and spray-dried lactose” Y. PHarm. Scl. 52, 1963, N 2, 178-182

  22. LARHIRB H., Wells Y. I. “Compression sped on polyethylene glycol and dicalcium PHosPHate tableted mixtures” Int. Y. PHarm. 160, 1998, N 2, 197-206

  23. LERC C. F, Bolhuis G. K, Boer A. H. “Effect of microcrystalline cellulose on liquid penetration in and disintefration of directly compressed tablets” Y. PHarm. Sci. 68, 1979, N 2, 205-210

  24. LEUCUŢA S. E. Formularea medicamentelor şi a noilor sisteme farmaceutice. Strasburg: 1993, mai. 143p.

  25. LEUCUŢA S., POP D. R. Farmacocinetica. Cluj-Napoca: ed. Dacia, 1981. p.14-41.

  26. LEUCUŢA SORIN E. Medicamente vectorizate. Bucureşti: ed. Medicală, 1996. 293p.

  27. LEUCUŢA SORIN E. Tehnologia formelor farmaceutice. Cluj-Napoca: Dacia, 1995. 245p.

  28. MARTINALE The Extra Pharmacopoeia. (Ed. James Reynolds), The Pharamaceutikal Press, 1993, 743-744

  29. MATCOVSCHI C.., Procopşin V., Parii B., „Ghid farmacoterapeutic” – Chişinău, Tipografia centrală, 2004.

  30. POLYMERS AND CHEMICAL DIVISION The Goodrich Company.

  31. POPOVICI A. Unguente farmaceutice. Bucureşti: ed. Medicală, 1980. 345p.

  32. THE INTERNATIONAL PHARMACOPOEA. p.193-195, p.209-210.

  33. www.pharmacos.eudra.org

  34. www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/gmp/en

  35. АНДЕРСОН А. А., ГЛАДКИХ С. П., ЛЕБЕДЕНКО В. Я. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Москва, 1977. 52 с.

  36. БОЛЬШАКОВ В. Н Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм: Текст лекций . Mocква, 1991. 48 c.

  37. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода „Ускоренного старения” при повышенной температуре. И-42-2-82.

  38. ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ СССР. Вып. 1. М.: Медицина, 1987. 398 с.

  39. ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ СССР. Вып.2. М.: Медицина, 1990. 397 с.

  40. ГРЕЦКИЙ В. М., ХОМЕНОК В. С. Ру ково дст во к практич еским занятиям по технол огии ле ка рственных форм. Мос к ва :Медицина, 2- е из дание .319 c.

  41. Емшанова С.В.,. Лащёва О.Ю,.Садчикова Н.П,. Зуев А.П . Основные критерии выбора состава и технологии таблетированной лекарственной формы диклофенака натрия пролонгированного действия. Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, фармация. 2005. № 2. с. 167 - 172

  42. Магния стеарат. МРТУ 6-09-129-75.

  43. МАХКАМОВ С. М. Основы таблеточного производства. Ташкент, 1974. c. 60-65.

  44. МАШКОВСКИЙ М. .Д. Лекарства века: Очерк создания современных лекарственных средств. Москва: Новая волна, 1998. 320 c.

  45. МИНКОВ Е., Шекереджийски Р., Лаковска Й., “Технология лекарств”, 1993, 325-352

  46. МИНКОВ Е., Ламбов Н., “Основы биофармации” 1994, 72-103

  47. ПАШНЁВ П. Д. Создание составов, разработка технологии новых лекарственных препаратов в форме таблеток и гранул с растительными экстрактами и их исследование: Дисерт. в форме науч. доклада. Харьков, 1992. 56 c.

  48. Промышленная технология лекарств. Под ред. Проф. В.И.Чуешова. В 2х томах. Харьков. МТК-Книга, 2002- Т.2 – 717 с.

  49. СИНЕВ Д. Н., МАРЧЕНКО Л. Г., СИНЁВА Т. Д. Справочное пособие по аптечной технологии. Санкт-Петербург, 1992. 135 с.

  50. ТРАКМАН Ю. Г., СОКОЛЬСКАЯ Т. А., ДОБРОВОЛЬСКАЯ Н. К. Использование кристаллитов целлюлозы в технологии таблеток. М., 1984. с. 23-25.

  51. ТРАКМАН Ю. Г., СОЛОДОВКИН Т. Г. Совершенствование методов приготовления лекарств. М., 1979. с. 22-29.

  52. УЗУНОВ П. Справочник лекарственных средств, Медицина и физкультура, София, 1994, p. 236-237

Приложениe



1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©bezogr.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница